ACTN3; ACTININ, ALPHA-3
【別名】
ACTN3 DEFICIENCY, INCLUDED
SPRINTING PERFORMANCE, INCLUDED
α-actinin-3

キーワード

　骨格筋、筋力、速筋、Z膜

歴史とあらまし

　αアクチニンは、1965年に初めてEbashiとEbashiによって横紋筋から同定された(Ref. 1)。現在までにαアクチニンのファミリーは1〜4まで存在することが明らかになっている。αアクチニン1と4は非骨格筋細胞において発現している(Ref. 2, 3)。一方、αアクチニン2と3は骨格筋に特異的に発現しており、1992年にPCR法によってクローニングされた(Ref. 4)。αアクチニン2遺伝子はヒト染色体1q42-q43に、αアクチニン3遺伝子は11q13-q14にそれぞれ局在する(Ref. 4)。

分子構造

　ヒトにおいてαアクチニンは901個のアミノ酸からなる分子量103-kDaのポリペプチドであり、そのアミノ酸配列はヒト、マウス、およびニワトリにおいて高度に保存されている（Ref. 4）。

機能

　αアクチニンはアクチン同士をつなぐ主要な構造蛋白質である。ヒトの骨格筋に発現しているαアクチニン2と3は、筋節を区切るZ 膜の主要な構成成分であり、骨格筋の形態維持のために重要な役割を演じている（下図：ref. 5）。αアクチニン2は全ての骨格筋線維（Type I，IIA，IIB，IIX）に発現するが、αアクチニン3 はType II 線維、すなわち速筋線維にのみ発現している。ヒトにおいて、αアクチニン3遺伝子領域におけるナンセンス塩基置換（rs1815739）は、第16 エクソンのC>T の塩基置換により、577番目のアミノ酸をR（アルギニン）からX（終止コドン）へと変化させるため（R577X またはArg577Ter）、ナンセンスmRNA 分解(nonsense-mediated mRNA decay)を受けて、翻訳される前に分解されると考えられる。したがって、この多型のXX 型を有する者はαアクチニン3を発現しておらず、αアクチニン2が代償的に発現している。このR577X多型は、アフリカ系の人類では低頻度であるが、ヨーロッパ人ならびにアジア人では高頻度に認められる(Ref. 6)。我々が解析した一般日本人649人において、R577X多型のXアレル頻度は0.541であり、ヨーロッパ人よりも比較的高頻度である。

老化・老年病における意義

 　Yang (Ref. 7)らはオーストラリア人のオリンピックに出場したスポーツ選手などを対象とした研究において、αアクチニン3遺伝子R577X多型のXX型は、持久系スポーツ選手や健常一般人で多数検出されるのに対し、一流のパワー系スポーツ選手では1例も検出されないことを報告した。また、他の研究グループのフィンランド人を対象とした研究においても同様の結果が報告された(Ref. 8)。この機序として、XX型を有するヒトはRアレルを有するヒトと比較して高強度運動による筋損傷が引き起こされやすいことや(Ref. 9)、RR型を有するヒトではXX型を有するヒトに比較して外側広筋のType IIX線維の割合が高く筋断面積も大きいことに起因している可能性がある(Ref. 10)。最近、Zempoら(ref. 11)は、日本人中高年者において、この多型と大腿四頭筋断面積について検討しており、Rアレルを有する者は、XX型を有する者よりも筋断面積が大きいことを示した。高齢者において転倒防止や介護予防のために筋力トレーニングが盛んに行われるようになった。αアクチニン3は、αアクチニン2に比べて骨格筋の構造をしっかり保ち、高い筋出力に有利に働くと考えられる。加齢により筋肉は減少することは良く知られているが、本多型はその程度に差異をもたらしている。したがって、αアクチニン3遺伝子のR577X多型は、加齢性筋肉減弱症のリスク診断ならびに筋力トレーニングのオーダーメイド運動処方を可能にするバイオマーカーの1つとして有用である可能性がある。

Database

ACTN3

参考文献

1) Ebashi S, Ebashi F. Alpha-actinin, a new structural protein from striated muscle. I. Preparation and action on actomyosin-atp interaction. J Biochem (Tokyo). 58:7-12, 1965 (PMID: 5857104)
2) Honda K, Yamada T, Endo R, Ino Y, Gotoh M, Tsuda H, Yamada Y, Chiba H, Hirohashi S. J Actinin-4, a novel actin-bundling protein associated with cell motility and cancer invasion. Cell Biol. 140:1383-1393, 1998 (PMID: 9508771)
3) Youssoufian H, McAfee M, Kwiatkowski DJ. Cloning and chromosomal localization of the human cytoskeletal alpha-actinin gene reveals linkage to the beta-spectrin gene. Am J Hum Genet. 47:62-71, 1990 (PMID: 2349951)
4) Beggs AH, Byers TJ, Knoll JH, Boyce FM, Bruns GA, Kunkel LM. Cloning and characterization of two human skeletal muscle alpha-actinin genes located on chromosomes 1 and 11. J Biol Chem. 267:9281-9288, 1992 (PMID: 1339456)
5) MacArthur DG, North KN. A gene for speed? The evolution and function of alpha-actinin-3. Bioessays. 26:786-95, 2004 (PMID: 15221860)
6) North KN, Yang N, Wattanasirichaigoon D, Mills M, Easteal S, Beggs AH. A common nonsense mutation results in alpha-actinin-3 deficiency in the general population. Nat Genet. 21:353-354, 1999 (PMID: 10192379)
7) Yang N, MacArthur DG, Gulbin JP, Hahn AG, Beggs AH, Easteal S, North K. ACTN3 genotype is associated with human elite athletic performance. Am J Hum Genet 73:627-631, 2003 (PMID: 12879365)
8) Niemi AK, Majamaa K. Mitochondrial DNA and ACTN3 genotypes in Finnish elite endurance and sprint athletes. Eur J Hum Genet. 13:965-969, 2005 (PMID: 15886711)
9) Clarkson PM, Hoffman EP, Zambraski E, Gordish-Dressman H, Kearns A, Hubal M, Harmon B, Devaney JM. ACTN3 and MLCK genotype associations with exertional muscle damage. J Appl Physiol. 99:564-96, 2005 (PMID: 15817725)
10) Vincent B, De Bock K, Ramaekers M, Van den Eede E, Van Leemputte M, Hespel P, Thomis MA. ACTN3 (R577X) genotype is associated with fiber type distribution. Physiol Genomics. 32: 58-63, 2007. (PMID: 17848603)
11) Zempo H, Tanabe K, Murakami H, Iemitsu M, Maeda S, Kuno S. ACTN3 polymorphism affects thigh muscle area. Int J Sports Med. 31: 138-142, 2010 (PMID: 20222007)

作成者

福典之、田中雅嗣　20120307

Update　20120629

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