ADAM17; A DISINTEGRIN AND METALLOPROTEINASE DOMAIN 17
[別名]
TACE; TUMOR NECROSIS FACTOR-ALPHA CONVERTING ENZYME

キーワード

 アルツハイマー病、βアミロイド

歴史とあらまし

 1997年に2つのグループにより腫瘍壊死因子のTNFαを切断する酵素としてクローニングされた(Ref 1,2)。A Disintegrin And Metalloprotease(ADAM)ファミリーに属するが、それまでADAMファミリーの酵素活性は示されておらず、TACEがファミリーのなかで初めて酵素活性を証明された分子である。

分子構造

 824アミノ酸からなるI型膜タンパク質で、N末端側のプロドメインがFurinによって切断されることにより活性化する。触媒ドメインには亜鉛イオン結合配列が存在する。様々な臓器に遍在するが、成人では心臓や骨格筋で多く発現している。他のADAMファミリー分子とは比較的ホモロジーが低いがドメイン構造は共通している。

機能

 様々な膜タンパク質を膜近傍で切断し、膜から切り離す。TGFα(Ref 3)、Notch(Ref 4)、TNFα、APP(Ref 5)など基質の種類が多いため、炎症や、アルツハイマー病、心臓疾患、糖尿病、腎臓疾患など様々な疾患と関連する。

老化・老年病における意義

  認知症の1種であるアルツハイマー病の原因とされるβアミロイドは、β-、γ-セクレターゼによって切断されたAPPの断片である。TACEはα-セクレターゼとしてAPPに作用することによりβアミロイドの中央付近を切断するため、その産生を阻害する。このため、TACEを標的としたアルツハイマー病の治療薬の開発などが行われている。

Database

TACE

参考文献

1) Black RA, Rauch CT, Kozlosky CJ, Peschon JJ, Slack JL, Wolfson MF, Castner BJ, Stocking KL, Reddy P, Srinivasan S, Nelson N, Boiani N, Schooley KA, Gerhart M, Davis R, Fitzner JN, Johnson RS, Paxton RJ, March CJ, Cerretti D. A metalloproteinase disintegrin that releases tumour-necrosis factor-alpha from cells. Nature 385:729–733, 1997 (PMID: 9034190)
2) Moss ML, Jin SL, Milla ME, Bickett DM, Burkhart W, Carter HL, Chen WJ, Clay WC, Didsbury JR, Hassler D, Hoffman CR, Kost TA, Lambert MH, Leesnitzer MA, McCauley P, McGeehan G, Mitchell J, Moyer M, Pahel G, Rocque W, Overton LK, Schoenen F, Seaton T, Su JL, Warner J, Willard D, Becherer JD. Cloning of a disintegrin metalloproteinase that processes precursor tumour-necrosis factor-alpha. Nature 385:733–736, 1997 (PMID: 9034191)
3) Peschon JJ, Slack JL, Reddy P, Stocking KL, Sunnarborg SW, Lee DC, Russell WE, Castner BJ, Johnson RS, Fitzner JN, Boyce RW, Nelson N, Kozlosky CJ, Wolfson MF, Rauch CT, Cerretti DP, Paxton RJ, March CJ, Black RA. An essential role for ectodomain shedding in mammalian development. Science. 282:1281-4, 1998 (PMID: 9812885)
4) Brou C, Logeat F, Gupta N, Bessia C, LeBail O, Doedens JR, Cumano A, Roux P, Black RA, Israël A. A novel proteolytic cleavage involved in Notch signaling: the role of the disintegrin-metalloprotease TACE. Mol. Cell. 5:207-16, 2000 (PMID: 10882063)
5) Buxbaum JD, Liu KN, Luo Y, Slack JL, Stocking KL, Peschon JJ, Johnson RS, Castner BJ, Cerretti DP, Black RA. Evidence that tumor necrosis factor alpha converting enzyme is involved in regulated alpha-secretase cleavage of the Alzheimer amyloid protein precursor. J. Biol. Chem. 273:27765-7, 1998 (PMID: 9774383)

作成者

赤阪(萬谷)啓子、遠藤玉夫 20111130

Update 20120628

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