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ALDH2; ALDEHYDE DEHYDROGENASE 2 FAMILY
[別名]
ALDEHYDE DEHYDROGENASE 2
ALDH, LIVER MITOCHONDRIAL
ACETALDEHYDE DEHYDROGENASE 2
キーワード
アルツハイマー病、エタノール代謝、4-ヒドロキシノネナール、ミトコンドリア
歴史とあらまし
アルデヒド脱水素酵素（EC 1.2.1.3）は、アルコール代謝経路においてアルコール脱水素酵素により生じたアルデヒドを代謝する酵素として知られ、主要アイソザイムに細胞質のALDH1とミトコンドリアのALDH2がある。ALDH2のcDNAは1985年にYoshidaらによってヒト肝臓からクローニングされた（Ref 1）。
分子構造
ALDH2は染色体12q24.2上にあり、13のエクソンからなる約44 kbの遺伝子である。517アミノ酸をコードし、N末に17アミノ酸残基のミトコンドリア移行シグナルと中央部にNAD+結合配列を有するホモ４量体の酵素となる。
機能
ALDH2は低濃度のアセトアルデヒドを基質とすることができ、飲酒時にエタノールから生じるアセトアルデヒドを酢酸へと酸化することでエネルギー源に変える。ヒトでは、１塩基置換によって487番目のリジンがグルタミン酸に変わることで不活型となるALDH2*2多型が日本をはじめとする東アジアに分布している（Ref
2）。活性型のALDH2*1からなるホモ４量体のうち、一つでもALDH2*2に置き換わると構造変化によって補酵素であるNAD+との結合能が低下して酵素活性が失われる（Ref
3）。活性が低いと飲酒時にアセトアルデヒドが蓄積して紅潮、悪心、頻拍といったいわゆる“お酒に弱い人“に特徴的な症状を呈する。
ALDH2は脊椎動物で進化的に保存されたミトコンドリア酵素であることから、エタノール代謝以外の役割が想定される。特に脂質の過酸化により生じる4-ヒドロキシノネナールなど細胞毒性の高いアルデヒド類を酸化することが報告されており（Ref
4）、ALDH2の高発現は酸化ストレスから細胞を防御する（Ref 5）。
興味深いことにALDH2はニトログリセリンから一酸化窒素が生成する過程に関与しており、活性低下で冠状動脈性心疾患の治療におけるニトログリセリン耐性となる（Ref
6）。
老化・老年病における意義
ALDH2*2多型は糖尿病，腫瘍，高血圧，心筋梗塞の危険因子であることが報告され、飲酒習慣との関連が議論されている。一方、飲酒の影響を除外した場合でも過酸化脂質の増加が有意に認められ（Ref 7）、アルツハイマー病の危険因子となる（Ref 8）。ALDH2活性の低下したマウスの脳では、加齢に伴う4-ヒドロキシノネナールの蓄積が促進され、認知機能の低下が認められた（Ref 9）。このようにALDH2には加齢に伴う酸化ストレスをミトコンドリアで除去する役割がある。
Database
ALDH2: OMIM 100650
参考文献
1) Hsu L. C., Tani K., Fujiyoshi T., Kurachi K., Yoshida A. Cloning of cDNAs
for human aldehyde dehydrogenases 1 and 2. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 82:
3771-3775, 1985. (PubMed: 2987944)
2) Yoshida A., Ikawa M., Hsu L. C.,
Tani K. Molecular abnormality and cDNA cloning of human aldehyde
dehydrogenases. Alcohol. 2: 103-106, 1985. (PubMed: 4015823)
3) Larson H.
N., Weiner H., Hurley T. D. Disruption of the coenzyme binding site and
dimer interface revealed in the crystal structure of mitochondrial aldehyde
dehydrogenase "Asian" variant. J. Biol. Chem. 280: 30550-30556, 2005. (PubMed:
15983043)
4) Hartley D. P., Ruth J. A., Petersen D. R. The
hepatocellular metabolism of 4-hydroxynonenal by alcohol dehydrogenase,
aldehyde dehydrogenase, and glutathione S-transferase. Arch. Biochem.
Biophys. 316: 197-205, 1995. (PubMed: 7840616)
5) Ohsawa I., Nishimaki
K., Yasuda C., Kamino K., Ohta S. Deficiency in a mitochondrial aldehyde
dehydrogenase increases vulnerability to oxidative stress in PC12 cells. J.
Neurochem. 84: 1110-1117, 2003. (PubMed: 12603834)
6) Chen Z., Zhang J.,
Stamler J. S. Identification of the enzymatic mechanism of nitroglycerin
bioactivation. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 99: 8306-8311, 2002. (PubMed:
12048254)
7) Ohsawa I., Kamino K., Nagasaka K., Ando F., Niino N.,
Shimokata H., Ohta S. Genetic deficiency of a mitochondrial aldehyde
dehydrogenase increases serum lipid peroxides in community-dwelling females.
J. Hum. Genet. 48: 404-409, 2003. (PubMed: 12905081)
8) Kamino K.,
Nagasaka K., Imagawa M., Yamamoto H., Yoneda H., Ueki A., Kitamura S.,
Namekata K., Miki T., Ohta S. Deficiency in mitochondrial aldehyde
dehydrogenase increases the risk for late-onset Alzheimer's disease in the
Japanese population. Biochem. Biophys. Res. Commun. 273: 192-196, 2000. (PubMed:
10873585)
9) Ohsawa I., Nishimaki K., Murakami Y., Suzuki Y., Ishikawa
M., Ohta S. Age-dependent neurodegeneration accompanying memory loss in
transgenic mice defective in mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2
activity. J. Neurosci. 28: 6239-6249, 2008. (PubMed: 18550766)
作成者
大澤郁朗、村上弥生 20120409
Update 20120629