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APOE; APOLIPOPROTEIN E
キーワード
脂質代謝、コレステロール、アルツハイマー病
歴史とあらまし
リポタンパク質を構成する主要なアポリポタンパク質の一つであるApolipoprotein E (ApoE) はヒトのvery low-density lipoprotein (VLDL)の構成成分として発見された (Ref 1,2)。細胞表面にあるApoE受容体との相互作用を介したリポタンパク質の細胞内への取り込みや、リポタンパク質の代謝に関与する。ApoEのアイソフォームがアルツハイマー病の発症年齢やリスクの増加と強く相関することから神経生物学の分野でも注目されている。
分子構造
ApoE遺伝子は19番染色体q腕 (19q13.32)にある。299アミノ酸からなり、分子量は約34 kDaである。主要な３つのアイソフォーム、ApoE2, ApoE3, ApoE4があり、それぞれ3つの対立遺伝子ε2, ε3, ε4の遺伝子産物である。これらのアイソフォームでは112番目と158番目の残基に違いがあり、 ApoE2では112/158番目の組み合わせがシステイン/システイン、ApoE3ではシステイン/アルギニン、ApoE4ではアルギニン/アルギニンである(Ref.3,4)。アイソフォームによるアミノ酸の違いはApoEのレセプタータンパク質への結合能に強い影響を与える (Ref.5)。
機能
ApoEは細胞表面のLDLレセプターファミリーのリガンドとして機能し、キロミクロンやVLDLなどのリポタンパク質の細胞への取り込みや血漿からの除去に重要である。ApoEの欠損や異常は、早期のアテローム性動脈硬化や血中のコレステロールの蓄積を特徴とする高リポ蛋白血症III型を引き起こす。また、脳では主にアストロサイトで産生され、コレステロールの輸送や除去に関与することが示唆されている (Ref.5, 6)。
老化・老年病における意義
ApoEの対立遺伝子ε4は、晩発性の家族性あるいは孤発性アルツハイマー病(AD)の発症リスク因子で、ε4の遺伝子数が増加するほどADの発症年齢が低下し、発症率が増加する（Ref.7,
8）。ε4のAD発症に関する病理学的機序は不明であるが、近年ApoEがアミロイドベータの分解に関与し、さらにその機能にアイソフォーム特異性があることが報告されている（Ref.9）。
Database
参考文献
1) Shore, V. G. & Shore, B. Heterogeneity of human plasma very low density
lipoproteins. Separation of species differing in protein components. 1973.
Biochemistry 12, 502-507. (PMID: 4345806)
2) Shelburne, F. A. & Quarfordt,
S. H. A new apoprotein of human plasma very low density lipoproteins. 1974.
J Biol Chem 249, 1428-1433. (PMID: 436173)
3) Weisgraber, K. H., Rall, S.
C., Jr. & Mahley, R. W. Human E apoprotein heterogeneity. Cysteine-arginine
interchanges in the amino acid sequence of the apo-E isoforms. 1981. J Biol
Chem 256, 9077-9083. (PMID: 7263700)
4) Rall, S. C., Jr., Weisgraber, K.
H. & Mahley, R. W. Human apolipoprotein E. The complete amino acid sequence.
1982. J Biol Chem 257, 4171-4178. (PMID: 7068630)
5) Hauser, P. S.,
Narayanaswami, V. & Ryan, R. O. Apolipoprotein E: from lipid transport to
neurobiology. 2011. Prog Lipid Res 50, 62-74. (PMID: 20854843)
6) Mahley,
R. W., Weisgraber, K. H. & Huang, Y. Apolipoprotein E: structure determines
function, from atherosclerosis to Alzheimer's disease to AIDS. 2009. J Lipid
Res 50 Suppl, S183-188. (PMID: 19106071)
7) Corder, E. H. et al. Gene
dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease
in late onset families. 1993. Science 261, 921-923. (PMID: 8346443)
8)
Maestre, G. et al. Apolipoprotein E and Alzheimer's disease: ethnic
variation in genotypic risks. 1995. Ann Neurol 37, 254-259. (PMID: 7847867)
9) Jiang, Q. et al. ApoE promotes the proteolytic degradation of Abeta.
2008. Neuron 58, 681-693. (PMID: 18549781)
作成者
加賀美 弥生 20121218
Update 20121225