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APP; AMYLOID BETA A4 PRECURSOR PROTEIN
[別名]
AAA; AMYLOID
OF AGING AND ALZHEIMER DISEASE
CVAP;
CEREBRAL VASCULAR AMYLOID PEPTIDE
PN2;
PROTEASE NEXIN II
キーワード
アルツハイマー病、アミロイドβ
歴史とあらまし
1984年にアルツハイマー病（AD）の病理学的な特徴であるアミロイド斑からアミロイドβタンパク質（Aβ）が発見された（Ref.1）。さらに1987年、アミロイド前駆体タンパク質（APP: amyloid-beta precursor protein）遺伝子が単離され、AβがAPPに由来することが明らかになった（Ref.2, 3）。APPはタンパク質分解酵素であるα, β, γセクレターゼによって、Aβ産生経路、Aβ非産生経路の2つのプロセッシング経路によって分解される（図1）。APPはそれ自体で機能を有するが、セクレターゼによって切断された断片も機能する。
分子構造
APPには細胞外領域（N末側）と細胞内領域（C末側）に機能的なドメインが複数存在する。N末側の外部ドメインは神経の成長や神経保護、細胞の接着に関わると考えられている。C末側には複数の機能的モチーフや、注目されているリン酸化サイトがある。また、C末側との複数の結合分子が知られており、細胞内での輸送や代謝への寄与が示唆される（Ref 5,6）。
機能
APPには細胞外領域（N末側）と細胞内領域（C末側）に機能的なドメインが複数存在する。N末側の外部ドメインは神経の成長や神経保護、細胞の接着に関わると考えられている。C末側には複数の機能的モチーフや、注目されているリン酸化サイトがある。また、C末側との複数の結合分子が知られており、細胞内での輸送や代謝への寄与が示唆される（Ref 5,6）。
老化・老年病における意義
加齢にともない認知症のリスクは上昇する（Ref.7）。認知症の中でも近年はADが増加している（Ref.8）。ADの発症機序として、APPのプロセッシング過程で生成するAβに関わる異常によってAβの凝集・蓄積が起こり、それが神経細胞の変容・脱落を引き起こし、ADを惹起するという“アミロイド仮説”
（Ref.9）が有力な説の一つとして支持されている。
Database
参考文献
1) Glenner, G. G. & Wong, C. W. Alzheimer's disease: initial report of the
purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid
protein. 1984. Biochem Biophys Res Commun 120, 885-890. (PMID: 6375662)
2) Robakis, N. K., Ramakrishna, N., Wolfe, G. & Wisniewski, H. M. Molecular
cloning and characterization of a cDNA encoding the cerebrovascular and the
neuritic plaque amyloid peptides. 1987. Proc Natl Acad Sci U S A 84,
4190-4194. (PMID: 3035574).
3) Tanzi, R. E. et al. Amyloid beta protein
gene: cDNA, mRNA distribution, and genetic linkage near the Alzheimer locus.
1987. Science 235, 880-884. (PMID: 2949367)
4) Yoshikai, S., Sasaki, H.,
Doh-ura, K., Furuya, H. & Sakaki, Y. Genomic organization of the human
amyloid beta-protein precursor gene. 1990. Gene 87, 257-263. (PMID: 2110105)
5) Zheng, H. & Koo, E. H. Biology and pathophysiology of the amyloid
precursor protein. 2011. Mol Neurodegener 6, 27. (PMID: 21527012)
6)
Thinakaran, G. & Koo, E. H. Amyloid precursor protein trafficking,
processing, and function. 2008. J Biol Chem 283, 29615-29619. (PMID:
18650430)
7) 下方浩史.我が国の疫学統計.日本臨床 増刊号 痴呆症学3 2004;62増刊号4:121-125.
PMID:
15174658
8) Akatsu, H. et al. Subtype analysis of neuropathologically
diagnosed patients in a Japanese geriatric hospital. 2002. J Neurol Sci 196,
63-69. (PMID: 11959158)
9) Hardy, J. & Selkoe, D. J. The amyloid
hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to
therapeutics. 2002. Science 297, 353-356. (PMID: 12130773).
作成者
加賀美 弥生 20121220
Update 20121225