ATN1; ATROPHIN 1
[別名]
DRPLA; DRPLA GENE
Atrophin-1、B37、D12S755E、Dentatorubral-pallidoluysian atrophy protein、NOD

キーワード

 神経変性疾患、脊髄小脳変性症、ミオクローヌス、てんかん

歴史とあらまし

 Atrophin 1は歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症(dentatorubural pallidoluysian atrophy, DRPLA、別名内藤・小柳病)の原因遺伝子であるDRPLA(別名CTG-B37)の遺伝子産物である。DRPLAは1972年内藤らにより最初の症例報告と遺伝形式の記載がなされ、1982年内藤、小柳により「hereditary DRPLA」と命名された(Ref. 1、2)。1994年この疾患の病因遺伝子は第12染色体短腕上(12p13.31)にあるCTG-B37遺伝子であり、この遺伝子の3塩基配列CAGの繰り返し数(リピート)が異常に増大していることが報告された(Ref. 3、4、5)。常染色体優性遺伝。臨床像は発症年齢により異なり、若年型(20歳以前)ではミオクローヌス、てんかん、痴呆、早期成人型(20〜40歳未満)では痴呆、小脳失調、舞踏病アテトーゼ、遅発成人型(40歳以降)では小脳失調、舞踏病アテトーゼ(Ref. 6)。異なる臨床型を取る理由は伸長CAGリピートの長さが異なるためで、健常者では35リピート以下であるのに成人型患者では49以上、若年型では65リピート以上ある。

 

分子構造

 DRPLA遺伝子は全長で約20kb程度であり、10個のエキソンからなっている。ヒト変異型DRPLA遺伝子全長を導入したCAGリピート数76のトランスジェニックマウスが最初に作成され、現在CAGリピート数が96、113、129のマウスも使用可能である。病気の克服に向けて生化学的、病理学的、生理学的な研究が進行中である(Ref. 7、8、図参照)。

機能

 DRPLA遺伝子産物であるatrophin 1の機能は不明。どの組織にも広く発現していてhouse-keeping geneである可能性がある。

老化・老年病における意義

  発症年齢に関わらず罹病期間は平均約12年である。症状の発現と進行は加齢のなんらかのプロセスに関係している可能性がある。

Database

ATN1

参考文献

1) 内藤明彦、井沢清、黒崎孝則、梶鎮夫、沢政一 優性遺伝型進行性ミオクローヌスてんかんの2家系 精神神経雑誌 47: 871-897, 1972
2) Naito H, Oyanagi S. Familial myoclonus epilepsy and choreoathetosis; hereditary dentatorubral-pallidoluysian atrophy. Neurology 32: 798-809, 1982 (PMID:6808417)
3) Koide R, et al. Unstable expansion of CAG repeat in hereditary dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA). Nature Genet 6: 9-13, 1994 (PMID:8136840)
4) Nagafuchi S, et al. Dentatorubral and pallidoluysian atrophy expansion of an unstable CAG trinucleotide on chromosome 12p. Nature Genet 6: 14-18, 1994 (PMID:8136826)
5) Li SH, et al. Novel triplet repeat containing genes in human brain; cloning, expression, and length polymorphisms. Genomics 16: 572-579, 1993 (PMID:8325628)
6) 辻省次、内藤明彦、小柳新策編 DRPLA−臨床神経学から分子医学まで 医学書院 1997年
7) Sato T, et al.. Transgenic mice harboring a full-length human mutant DRPLA gene exhibit age-dependent intergenerational and somatic instabilitites of CAG repeats comparable with those in DRPLA patients. Hum Mol Genet 8: 99-106, 1999 (PMID:9887337)
8) Sato T, et al. Postnatal Intranuclear Polyglutamine Accumulation Impairs Transcription and Region-Specific Neuronal Functions in Single-Copy DRPLA Transgenic Mice. Hum Mol Genet 18: 723-736, 2009.  (PMID:19039037)

作成者

青崎敏彦、三浦正巳、井上律子 20111004

Update 20120628

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