アルツハイマー病
BACE1は1999年にアミロイドβ前駆体蛋白質(APP)を切断する酵素として複数のグループによって報告された(Ref 1,2,3,4)。BACE2はBACE1のホモログとしてクローニングされた(Ref 5)が、BACE1とは活性が異なることが報告されている(Ref 6)。
BACE1は501アミノ酸からなるI型膜タンパク質である。プロドメインの切断により活性が増加する。BACE1のホモダイマーはモノマーより高い酵素活性を示す。脳と膵臓で高い発現が認められる。BACE2は518アミノ酸からなり、様々な臓器で発現が見られる。
BACE1、BACE2ともに膜タンパク質を切断する酵素である。BACE1によって切断されるものとして、APP、ST6Gal1、Neuregulin1、IL-1R2など様々なものが報告されている。BACE-1ノックアウトマウスではミエリンに異常が見られることから、ミエリン形成に関与している可能性が示唆されている(Ref 7)。BACE2は膵臓β細胞のTmem27を切断することによりβ細胞の維持に関与しており、2型糖尿病ではBACE2を抑制するとインスリンが増えるという報告がある(Ref 8)。
BACE1はγ-セクレターゼとともにAPPを切断し、アミロイドβを生じさせる。アミロイドβは脳内で凝集・沈着し、神経を変性させるとされ、アルツハイマー病の原因と考えられている。アルツハイマー病の根本的な予防・治療法は確立されておらず、BACE1の活性阻害などによる治療法の開発などが行われている。一方、BACE2はアミロイドβの中央を切断するため、アミロイドβの産生を妨げる。
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Update 20120224