[Acetylcholine receptor (AchR) family]

CHRNA1; CHOLINERGIC RECEPTOR, NICOTINIC, ALPHA POLYPEPTIDE 1
[別名]
CHRNA
ACHRA; ACETYLCHOLINE RECEPTOR, MUSCLE, ALPHA SUBUNIT

CHRNA2; CHOLINERGIC RECEPTOR, NEURONAL NICOTINIC, ALPHA POLYPEPTIDE 2
[別名]
ACETYLCHOLINE RECEPTOR, NEURONAL NICOTINIC, ALPHA-2 SUBUNIT

CHRNA3; CHOLINERGIC RECEPTOR, NEURONAL NICOTINIC, ALPHA POLYPEPTIDE 3
[別名]
ACETYLCHOLINE RECEPTOR, NEURONAL NICOTINIC, ALPHA-3 SUBUNIT

CHRNA4; CHOLINERGIC RECEPTOR, NEURONAL NICOTINIC, ALPHA POLYPEPTIDE 4
[別名]
ACETYLCHOLINE RECEPTOR, NEURONAL NICOTINIC, ALPHA-4 SUBUNIT

CHRNA5; CHOLINERGIC RECEPTOR, NEURONAL NICOTINIC, ALPHA POLYPEPTIDE 5
[別名]
ACETYLCHOLINE RECEPTOR, NEURONAL NICOTINIC, ALPHA-5 SUBUNIT

CHRNA6; CHOLINERGIC RECEPTOR, NEURONAL NICOTINIC, ALPHA POLYPEPTIDE 6

CHRNA7; CHOLINERGIC RECEPTOR, NEURONAL NICOTINIC, ALPHA POLYPEPTIDE 7
[別名]
ACETYLCHOLINE RECEPTOR, NEURONAL NICOTINIC, ALPHA-7 SUBUNIT

 CHRNA9; CHOLINERGIC RECEPTOR, NEURONAL NICOTINIC, ALPHA POLYPEPTIDE 9
[別名]
ACETYLCHOLINE RECEPTOR, NEURONAL NICOTINIC, ALPHA-9 SUBUNIT

CHRNA10; CHOLINERGIC RECEPTOR, NEURONAL NICOTINIC, ALPHA POLYPEPTIDE 10
[別名]
ACETYLCHOLINE RECEPTOR, NEURONAL NICOTINIC, ALPHA-10 SUBUNIT

CHRNB1; CHOLINERGIC RECEPTOR, NICOTINIC, BETA POLYPEPTIDE 1
[別名]
CHRNB
ACHRB; ACETYLCHOLINE RECEPTOR, MUSCLE, BETA SUBUNIT

CHRNB2; CHOLINERGIC RECEPTOR, NEURONAL NICOTINIC, BETA POLYPEPTIDE 2
[別名]
ACETYLCHOLINE RECEPTOR, NEURONAL NICOTINIC, BETA-2 SUBUNIT

CHRNB3; CHOLINERGIC RECEPTOR, NEURONAL NICOTINIC, BETA POLYPEPTIDE 3
[別名]
ACETYLCHOLINE RECEPTOR, NEURONAL NICOTINIC, BETA-3 SUBUNIT

CHRNB4; CHOLINERGIC RECEPTOR, NEURONAL NICOTINIC, BETA POLYPEPTIDE 4
[別名]
ACETYLCHOLINE RECEPTOR, NEURONAL NICOTINIC, BETA-4 SUBUNIT

CHRNG; CHOLINERGIC RECEPTOR, NICOTINIC, GAMMA POLYPEPTIDE
[別名]
ACETYLCHOLINE RECEPTOR, MUSCLE, GAMMA SUBUNIT; ACHRG

CHRND; CHOLINERGIC RECEPTOR, NICOTINIC, DELTA POLYPEPTIDE
[別名]
ACETYLCHOLINE RECEPTOR, MUSCLE, DELTA SUBUNIT; ACHRD

CHRNE; CHOLINERGIC RECEPTOR, NICOTINIC, EPSILON POLYPEPTIDE
[別名]
ACHRE; ACETYLCHOLINE RECEPTOR, MUSCLE, EPSILON SUBUNIT

CHRM1; CHOLINERGIC RECEPTOR, MUSCARINIC, 1
[別名]
ACETYLCHOLINE RECEPTOR, MUSCARINIC, 1

CHRM2; CHOLINERGIC RECEPTOR, MUSCARINIC, 2
[別名]
ACETYLCHOLINE RECEPTOR, MUSCARINIC, 2

CHRM3; CHOLINERGIC RECEPTOR, MUSCARINIC, 3
[別名]
ACETYLCHOLINE RECEPTOR, MUSCARINIC, 3

CHRM4; CHOLINERGIC RECEPTOR, MUSCARINIC, 4
[別名]
ACETYLCHOLINE RECEPTOR, MUSCARINIC, 4

CHRM5; CHOLINERGIC RECEPTOR, MUSCARINIC, 5
[別名]
ACETYLCHOLINE RECEPTOR, MUSCARINIC, 5

キーワード

　アセチルコリン、前脳基底部コリン作動性神経、骨格筋、自律神経節、副交感神経支配効果器

歴史とあらまし

　AChR（アセチルコリン受容体）はアセチルコリンに対する受容体である。アセチルコリンは1920年代にOtto Loewi（米国、生まれはドイツ）の実験により神経伝達物質として証明された最初の物質であるが、それ以前の1914年にSir Henry H. Dale（英国）はアセチルコリンの作用には，ニコチン様作用とムスカリン様作用があることを見出していた。ニコチン様作用はニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）、ムスカリン様作用はムスカリン性アセチルコリン受容体（mAChR）を介する。nAChRは神経筋接合部や自律神経節、副腎髄質、中枢神経系（大脳皮質や海馬、前脳基底部など広範）に存在する。mAChRは副交感神経支配効果器、シナプス前終末、血管内皮細胞、中枢神経系（大脳皮質や海馬、前脳基底部など広範）に存在する。近年、皮膚の角化細胞やリンパ球など様々な非神経・非骨格筋組織にもnAChRおよびmAChRが存在することが示されている（Kawashima and Fujii, 2008）。

分子構造

　AChRにはニコチン性受容体（nAChR）とムスカリン性受容体（mAChR）がある。nAChRはイオンチャネル内蔵型受容体、mAChRはGタンパク質共役型受容体である。
nAChR：種々のサブユニットからなる5量体を形成する。各サブユニットは4回膜を貫通する構造をもつ。神経筋接合部のnAChRはα1が2個、β1、γ、δが各1個集まり5量体を形成する（神経支配のある骨格筋ではγはεに置き換わる）。シビリエイの電気器官の膜から精製されたnAChRのα1、β1、δ、γサブユニットはそれぞれ分子量4万、5万、6万、6.5万である。神経系のnAChRは、αとβサブユニットからなるヘテロ5量体、あるいは5個の同一のαサブユニットからなるホモ5量体を形成する。神経系のnAChRを構成するサブユニットには、9種のαサブユニット（α2〜α10）と3種のβサブユニット（β2〜β４）が見出されている。自律神経節のnAChRは主にα3β4を含むヘテロ5量体、中枢神経系の主要なnAChRサブタイプはα4β2からなるヘテロ5量体とα７からなるホモ５量体である。
mAChR： M1〜M5の５つのサブタイプが存在する。例えば心臓に分布するサブタイプであるM2の遺伝子座は７番染色体で、466個のアミノ酸からなる。

機能

　nAChR：アセチルコリンと結合すると受容体の構造が変化してチャネルが開き、陽イオン（主にNa+ ）が細胞外から細胞内に流入して、膜に脱分極が起こる。神経系におけるホモ5量体のnAChRでは、Ca2+透過性が高い。細胞内へのCa2+流入は、細胞内のシグナル伝達の活性化などに関わる。神経筋接合部では骨格筋の収縮作用、自律神経節では節後ニューロンの脱分極、副腎髄質ではカテコールアミン分泌作用をもつ。中枢神経系では、シナプス前からの神経伝達物質遊離調節、脳実質内血流調節、神経栄養因子分泌調節などの多様な働きも見出されている。

mAChR： M1受容体は大脳皮質や海馬での情報伝達の調節に関与する。M2受容体は心臓において心拍数低下、伝導速度の遅延、心房筋収縮力の低下などに関わる。M3受容体は心臓以外の副交感神経支配効果器において、平滑筋の収縮や腺分泌の促進に関わる他、血管内皮細胞からの一酸化窒素（NO）産生に関わる。M4受容体は中枢ドパミン系活動の修飾に関わる。M5受容体は脳動脈内皮細胞を介した血管拡張反応や、線条体ドパミンニューロン終末からのドパミン遊離促進に関与する（Yamada et al., 2003）。

老化・老年病における意義

　前脳基底部コリン作動性神経系との関連において、AChRの老化・アルツハイマー病における意義を概説する。

nAChR：大脳皮質のニコチン受容体数は、健常な老年者で減少するが、アルツハイマー病患者の脳ではその減少は更に著しい（Nordberg and Winblad, 1986）。前脳基底部から大脳皮質や海馬に投射するコリン作動性神経は、投射部位の血流を増加する作用を持つことが動物実験で見出されたが、この血流増加反応には大脳皮質ではnAChRとmAChRの両者が、海馬ではnAChRのみが関与する（Sato and Sato, 1992）。ラットにおいて、nAChR刺激薬の静脈内投与により脳内（大脳皮質及び前脳基底部）のnAChRを刺激すると、大脳皮質血流が増加する（Uchida et al., 1997）。この反応はα4β2サブタイプnAChRの遮断薬や、一酸化窒素（NO）の合成酵素阻害薬により抑制される（Uchida et al., 2002; 2009）。従って、nAChR刺激薬は大脳皮質や前脳基底部に存在するnAChR（α4β2型）を刺激してNO遊離を介して大脳皮質血管を拡張させる機序が考えられる（図１A）。nAChR刺激薬投与は大脳皮質だけでなく海馬や嗅球の血流も増加させるが、大脳皮質における反応性が最も大きい（Kagitani et al., 2000; Shiba et al., 2006）。nAChR活性化による大脳皮質血流増加反応は、3-10ヶ月齢の成熟ラットに比較し、23-26ヶ月齢の老齢ラットで減弱しはじめ（閾値上昇）、32-36ヶ月齢の超老齢ラットでは著しく低下する（図１B、Uchida et al., 1997）。nAChRを介する大脳皮質血管拡張作用の加齢による低下は、前脳基底部コリン作動性血管拡張系の加齢による低下の一因と考えられる（Uchida et al., 2000; Sato et al., 2002）。しかし、歩行などの生理的な刺激で脳内のnAChRを介して海馬血流が増加する反応は、約26-29ヶ月齢の老齢ラットでも良く維持されている（Uchida et al., 2006）。大脳皮質血管拡張作用を起こすよりも多量のnAChR刺激薬を成熟ラットに投与すると自律神経節のnAChRが刺激されて血圧が上昇する。この昇圧反応は32-36ヶ月齢の超老齢ラットに至るまで維持されることから、自律神経節のnAChR機能は加齢の影響を受けにくいと考えられる（Uchida et al., 1997）。

 

図1

A：ニコチン受容体（nAChR）作動薬投与により大脳皮質血流が増加する機序を示す模式図（Uchida and Hotta, 2009より改変）． B：ニコチン受容体（nAChR）刺激薬およびムスカリン受容体（mAChR）刺激薬投与に対する大脳皮質血流増加反応の加齢変化（Uchida et al., 1997; 2000より改変）．young adult (3-10ヶ月齢)，old (23-26ヶ月齢)，very old（32-42ヶ月齢）．

 

　アルツハイマー病患者に対してアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を投与すると、大脳皮質nAChR数が改善することが報告されている（Nordberg, 1993）。 nAChR刺激薬を長期投与した際にも大脳皮質nAChR数が増加することがラットで報告されている（Wonnacott, 1990）。近年、nAChR刺激薬の長期投与が、安静時の大脳皮質ACh放出の増加させ、前脳基底部コリン作動性神経による大脳皮質血流増加の反応性を高めることが見出された（図2、Uchida et al., 2011）

　

図2

成熟ラットへのニコチン受容体（nAChR）作動薬の持続投与（2週間）が前脳基底部コリン作動性脳血管拡張系におよぼす影響（Uchida et al., 2011より改変）．

 

mAChR：大脳皮質のnAChR数が加齢に伴って著しく減少するのに対して、mAChR数の加齢に伴う減少はわずかである（Nordberg et al., 1992）。アルツハイマー病患者の脳においても、大脳皮質のmAChR数は維持されている（Kellar et al., 1987）。ラットにおいて脳内のmAChRを刺激すると大脳皮質血流が増加するが、この反応は32-36ヶ月齢の超老齢ラットに至るまで良く維持されている（Uchida et al., 2000）。

Database

nAChRのαサブユニット（1-10）：
CHRNA1 (http://omim.org/entry/100690)
CHRNA2 (http://omim.org/entry/118502)
CHRNA3 (http://omim.org/entry/118503)
CHRNA4 (http://omim.org/entry/118504)
CHRNA5 (http://omim.org/entry/118505)
CHRNA6 (http://omim.org/entry/606888)
CHRNA7 (http://omim.org/entry/118511)
CHRNA9 (http://omim.org/entry/605116)
CHRNA10 (http://omim.org/entry/606372)

nAChRのβサブユニット（1-4）：
CHRNB1 (http://omim.org/entry/100710)
CHRNB2 (http://omim.org/entry/118507)
CHRNB3 (http://omim.org/entry/118508)
CHRNB4 (http://omim.org/entry/118509)

nAChRのγサブユニット：
CHRNG (http://omim.org/entry/100730)

nAChRのδサブユニット：
CHRND (http://omim.org/entry/100720)

nAChRのεサブユニット：
CHRNE (http://omim.org/entry/100725)

mAChR:
CHRM1 (http://omim.org/entry/118510)
CHRM2 (http://omim.org/entry/118493)
CHRM3 (http://omim.org/entry/118494)
CHRM4 (http://omim.org/entry/118495)
CHRM5 (http://omim.org/entry/118496)

参考文献

1. Uchida S, Kagitani F, Nakayama H, Sato A. Effect of stimulation of nicotinic cholinergic receptors on cortical cerebral blood flow and changes in the effect during aging in anesthetized rats. Neurosci. Lett. 228: 203-206, 1997 (PMID: 9218643)
2. Kagitani F, Uchida S, Hotta H, Sato A. Effect of nicotine on blood flow and delayed neuronal death following intermittent transient ischemia in rat hippocampus. Jpn. J. Physiol. 50: 585-595, 2000 (PMID: 11173554)
3. Uchida S, Kagitani F, Suzuki A, Hotta H. Effects of age on cholinergic vasodilation of cortical cerebral blood vessels in rats. Neurosci. Lett. 294: 109-112, 2000 (PMID: 11058799)
4. Uchida S, Kawashima K, Lee TJ. Nicotine-induced NO-mediated increase in cortical cerebral blood flow is blocked by beta2-adrenoceptor antagonists in the anesthetized rats. Auton. Neurosci. 96: 126-130, 2002 (PMID: 11958478)
5. Sato A, Sato Y, Uchida S. Regulation of cerebral cortical blood flow by the basal forebrain cholinergic fibers and aging. Auton Neurosci. 96: 13-19, 2002 (PMID: 11911496)
6. Shiba K, Machida T, Uchida S, Hotta H. Effects of nicotine on regional blood flow in the olfactory bulb in rats. Europ. J. Pharmacol., 546: 148-151, 2006 (PMID: 16905133)
7. Uchida S, Suzuki A, Kagitani F, Hotta H. Responses of acetylcholine release and regional blood flow in the hippocampus during walking in aged rats. J. Physiol. Sci. 56: 253-257, 2006 (PMID: 16839458)
8. Uchida S, Hotta H, Kawashima K. Long-term nicotine treatment reduces cerebral cortical vasodilation mediated by alpha4beta2-like nicotinic acetylcholine receptors in rats. Eur J Pharmacol. 609: 100-104, 2009 (PMID: 19285493)
9. Uchida S, Hotta H. Cerebral cortical vasodilatation mediated by nicotinic cholinergic receptors: effects of old age and of chronic nicotine exposure. Biol Pharm Bull. 32: 341-344, 2009 (PMID: 19252275)
10. Uchida S, Hotta H, Misawa H, Kawashima K. Sustained subcutaneous infusion of nicotine enhances cholinergic vasodilation in the cerebral cortex induced by stimulation of the nucleus basalis of Meynert in rats. Eur J Pharmacol. 654: 235-240, 2011 (PMID: 21237144)

作成者

内田さえ、堀田晴美

Update　20120224

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