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DLST; DIHYDROLIPOAMIDE S-SUCCINYLTRANSFERASE
[別名]
ALPHA-KETOGLUTARATE DEHYDROGENASE COMPLEX, E2 COMPONENT OF
キーワード
アルツハイマー病、ミトコンドリア、KGDHC、TCAサイクル
歴史とあらまし
ジヒドロリポアミドサクシニル転移酵素（DLST, EC 2.3.1.61）は、TCAサイクルのαケトグルタール酸脱水素酵素複合体（KGDHC）におけるE2コンポーネントである。ミトコンドリアに局在する。1993年、NakanoらによってヒトcDNAがクローニングされた（Ref 1）。
分子構造
DLSTはヒト染色体14q24.3上の15個のエクソンからなる遺伝子である。453アミノ酸をコードし、N末に67アミノ酸残基のミトコンドリア移行シグナルとそれに続くリポイル結合ドメインがある。DLST（E2）の24量体からなるコアとオキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ（スクシニル基転移）（E1）、ジヒドロリポイル脱水素酵素（E3）の３つのコンポーネントによりKGDHCが構成される。
機能
TCAサイクルにおいて、KGDHCはαケトグルタール酸を酸化的脱炭酸反応することでスクシニルCoAとする。αケトグルタール酸は神経細胞やアストロサイトでのグルタミン酸前駆体であることから、ミトコンドリアでのエネルギー代謝のみならず神経伝達物質のホメオスタシスにもKGDHCは関与している（Ref 2）。
老化・老年病における意義
アルツハイマー病患者大脳皮質においてKGDHC活性の顕著な低下が見られる（Ref 3）。特にAPP670/671（スウェーデン型）の変異を持つアルツハイマー病患者前頭側頭葉においては、E1コンポーネントとDLSTの発現量低下が特徴的である（Ref 4）。DLSTは活性酸素種の産生と酸化ストレスの蓄積に関与することが多数報告されており、DLSTの異常がアルツハイマー病の発症を促進する可能性が示唆されている（Ref 5）。また、DLSTの切断型遺伝子産物であるMIRTDはシトクロムc酸化酵素の分子集合に関与する。MIRTD mRNAがアルツハイマー病患者脳で低下していることから、この分子が疾患の発症に関わっている可能性も示唆されている（Ref 6, 7）。
Database
DLST: OMIM 12063
参考文献
1) Nakano, K., Matuda, S., Sakamoto, T., Takase, C., Nakagawa, S., Ohta, S.,
Ariyama, T., Inazawa, J., Abe, T., Miyata, T. Human dihydrolipoamide
succinyltransferase: cDNA cloning and localization on chromosome
14q24.2-q24.3. Biochim. Biophys. Acta 1216: 360-368, 1993. (PubMed: 8268217)
2) Gibson G. E., Park L. C., Sheu K. F., Blass J.P., Calingasan N.Y.The
alpha-ketoglutarate dehydrogenase complex in neurodegeneration. Neurochem.
Int. 36: 97-112, 2000. (PubMed: 10676873)
3) Mastrogiacomo F., Bergeron
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Alzheimer's disease. J. Neurochem. 61: 2007-2014, 1993. (PubMed: 8245957)
4) Gibson G. E., Zhang H., Sheu K. F., Bogdanovich N., Lindsay J. G.,
Lannfelt L., Vestling M., Cowburn R. F. Alpha-ketoglutarate dehydrogenase in
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1998. (PubMed: 9778267)
5) Nakano K., Ohta S., Nishimaki K., Miki T.,
Matuda S.Alzheimer's disease and DLST genotype. Lancet. 350: 1367-1368,
1997. (PubMed: 9365459)
6) Kanamori T., Nishimaki K., Asoh S., Ishibashi
Y., Takata I., Kuwabara T., Taira K., Yamaguchi H., Sugihara S., Yamazaki
T., Ihara Y., Nakano K., Matuda S., Ohta S. Truncated product of the
bifunctional DLST gene involved in biogenesis of the respiratory chain. EMBO
J. 22: 2913-2923, 2003.
(PubMed: 12805207)
7) Ohta S., Ohsawa I.
Dysfunction of mitochondria and oxidative stress in the pathogenesis of
Alzheimer's disease: on defects in the cytochrome c oxidase complex and
aldehyde detoxification. J. Alzheimers Dis. 9: 155-166, 2006. (PubMed:
16873963)
作成者
大澤郁朗、村上弥生 20120409
Update 20120629