FONG; FORMIMINOTRANSFERASE N-TERMINAL SUBDOMAIN-CONTAINING GENE

キーワード

　骨粗鬆症、ゲノムワイド関連解析（genome-wide association study; GWAS）

歴史とあらまし

　バイオバンク・ジャパンが保有するDNAサンプルを用いたGWASの結果を受けて、東京都健康長寿医療センターが保有するDNAサンプルを用いた再現性確認の関連解析を行った結果、ゲノムワイド水準（P = 1.51×10-8）で骨粗鬆症と関連する一塩基多型（single nucleotide polymorphism; SNP）が同定された（rs7605378）。本SNPが位置する第2染色体上の仮想遺伝子領域（LOC348751）から、実際にヒトで発現している転写産物を同定し、その転写産物の塩基配列から想定される蛋白の構造から、本遺伝子をFONGと命名した（Ref 1）。

分子構造

　FONG遺伝子の最長転写産物は1997塩基対、想定蛋白は147アミノ酸からなり、分子内にホルムイミノトランスフェラーゼ相同領域（図の下線領域、Ref 1）が存在する。



FONG遺伝子転写産物の塩基配列（一部抜粋）とアミノ酸配列

機能

　現時点で機能は不明であるが、ホルムイミノトランスフェラーゼは生体内でアルギニン、グルタミン、ヒスチジン、プロリンからグルタミン酸へと代謝される経路を触媒する酵素である。また、破骨細胞による骨吸収（骨融解産物のトランスサイトーシス）過程においてグルタミン酸シグナルは抑制的に働いていることが報告されている（Ref 2）。以上のことから、FONGは破骨細胞のグルタミン酸の産生を介して骨吸収過程に影響を及ぼしている可能性が示唆される（Ref 1）。

老化・老年病における意義

　東京都健康長寿医療センターの連続剖検例2427例（男性1331例、女性1096例、死亡時平均年齢81歳）を対象に、脊椎骨折とFONG遺伝子上のSNP（rs7605378）との関連性を検討した結果、本SNPのAアレルのホモ接合体では、脊椎骨折リスクが有意に高値（オッズ比1.4）を示した（Ref 3）。我々が腰椎骨密度との関連性を指標に同定した新規骨粗鬆症関連遺伝子thrombospondin, type 1, domain-containing 7A（THSD7A）上のSNP（rs12673692）のAアレルのホモ接合体でも、同様の結果（オッズ比1.6）が得られている（Ref 4）。年齢、性別を調整したロジスティック解析では、両SNPのAアレルを同時にホモで有する場合、そうでない場合に比較して脊椎骨折のオッズ比2.4、95%信頼区間1.3~4.4、P=0.0048であった（Ref 3）。これらのSNPは骨粗鬆症診療において、骨脆弱性の指標として臨床応用できる可能性がある。

Database

FONG

参考文献

1) Kou I, Takahashi A, Urano T, Fukui N, Ito H, Hosoi T, Inoue S, Nakamura Y, Kamatani N, Kubo M, Mori S, Ikegawa S. Common variants in FONG on chromosome 2q33.1 confer risk of osteoporosis in Japanese. PLoS One 6(5):e19641, 2011 (PMID: 21573128)
2) Morimoto R, Uehara S, Yatsushiro S, Juge N, Hua Z, Senoh S, Echigo N, Hayashi M, Mizoguchi T, Ninomiya T, Udagawa N, Omote H, Yamamoto A, Edwards RH, Moriyama Y. Secretion of L-glutamate from osteoclasts through transcytosis. EMBO J 25:4175-4186, 2006 (PMID: 16957773)
3) Zhou H, Mori S, Kou I, Fuku N, Mieno M, Honma N, Arai T, Sawabe M, Tanaka M, Ikegawa S, Ito H. Association of the formiminotransferase N-terminal sub-domain containing gene (FONG) and thrombospondin, type 1, domain-containing 7A (THSD7A) gene with the prevalence of vertebral fracture in 2427 consecutive autopsy cases. J Hum Genet, submitted
4) Mori S, Kou I, Sato H, Emi M, Ito H, Hosoi T, Ikegawa S. Association of genetic variations of genes encoding thrombospondin, type 1, domain-containing 4 and 7A with low bone mineral density in Japanese women with osteoporosis. J Hum Genet 53:694-697, 2008 (PMID: 18488137)

作成者

森聖二郎 20121025

Update　20121026

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