FOXO3A; FORKHEAD BOX O3A
[別名]
FOXO3
FKHRL1; FORKHEAD IN RHABDOMYOSARCOMA-LIKE 1
FKHR-LIKE 1
daf-18

キーワード

　daf-18, PTEN, 腫瘍抑制因子

歴史とあらまし

　daf-18は線虫Caenorhabditis elegans の環境ストレスによる発生スイッチに関わる遺伝子として見出されたが（1）、近年、老化速度・寿命の主要調節因子の一つであることが明らかになった(2, 3)。ヒトではPTEN (phosphatase and tensin homologue)と呼ばれ第10染色体長腕（10q23）に存在する。神経膠芽腫などで高頻度の欠失がみられ、高発癌症を示すCowden病や Lhermitte-Duclos病、Bannayan-Zonana症候群に関与し、腫瘍の抑制因子として知られる（4）。

分子構造

　フォスファターゼドメインとC2ドメインを持つ。C2ドメインは生体膜のリン脂質との結合に関与する。

機能

　インスリンや上皮増殖因子受容体が刺激を受け細胞内でシグナルを伝達する際に、ホスファチジルイノシトールから由来するPI(3,4,5)P3がセカンドメッセンジャーとなる。daf-18 / PTENはPI(3,4,5)P3をホスファターゼ活性により脱リン酸化してPI(4,5)P2に変換する。PIP2をリン酸化しPIP3に変換するPI3キナーゼと拮抗してPIP3の濃度が決まる。自らもリン酸化を受けてホスファターゼ活性が調節される（5）。また活性酸素により活性中心のシステイン残基が酸化され、いわゆるレドックス制御によりホスファターゼ活性が調節される (6)。PIP3からPDK-1を通してAKT/SGK-1のリン酸化、さらにFOXO転写因子の核移行制御などを経て、種々の遺伝子発現の誘導へシグナル伝達が進む。

老化・老年病における意義

 　パーキンソン病の原因遺伝子の一つであるDJ-1はPTENを負に調節する（7）。またやはりパーキンソン病の原因遺伝子のPINK1遺伝子の発現はPTENによる調節を受けることが知られ(8)、パーキンソン病との関連が示唆される。線虫ではdaf-18 /PTENとage-1/PI3キナーゼが拮抗して、MnSOD発現や酸化ストレス防御能、老化速度を制御することが明らかになっている（2,9,10）。

Database

MIM 601728

参考文献

1. C. elegans II. Eds Riddle DL, Blumenthal T, Meyer BJ, Priess JR. Cold Spring Harbor Lab Press NY 1977 (PMID: 21413221)
2. Larsen PL, Albert PS, Riddle DL. Genes that regulate both development and longevity in Caenorhabditis elegans. Genetics 139:1567-1583, 1995 (PMID: 7789761)
3. Ogg S, Ruvkun G. The C. elegans PTEN Homolog, DAF-18, Acts in the Insulin Receptor-like Metabolic Signaling Pathway. Mol Cell 2:887-893, 1998 (PMID: 9885576)
4. Li J, Yen C, Liaw D, Podsypanina K, Bose S, Wang SI, Puc J, Miliaresis C, Rodgers L, McCombie R, Bigner SH, Giovanella BC, Ittmann M, Tycko B, Hibshoosh H, Wigler MH, Parsons R. PTEN, a Putative Protein Tyrosine Phosphatase Gene Mutated in Human Brain, Breast, and Prostate Cancer, Science 275:1943-1947, 1997 (PMID: 9072974)
5. Koul, D, Jasser SA, Lu Y, Davies MA, Shen R, Shi Y, Mills GB, Yung WK. Motif analysis of the tumor suppressor gene MMAC/PTEN identifies tyrosines critical for tumor suppression and lipid phosphatase activity. Oncogene 21:2357-2364, 2002 (PMID: 11948419)
6. Leslie NR, Bennett D, Lindsay YE, Stewart H, Gray A, PC Downes. Redox regulation of PI 3-kinase signalling via inactivation of PTEN. EMBO J 22:5501-5510, 2003 (PMID: 14532122)
7. Kim RH, Peters M, Jang Y, Shi W, Pintilie M, Fletcher GC, DeLuca C, Liepa J, Zhou L, Snow B, Binari RC, Manoukian AS, Bray MR, Liu FF, Tsao MS, Mak TW. DJ-1, a novel regulator of the tumor suppressor PTEN. Cancer Cell 7:263-73, 2005 (PMID: 15766664)
8. Unoki M, Nakamura Y. Growth-suppressive effects of BPOZ and EGR2, two genes involved in the PTEN signaling pathway. Oncogene 20:4457-4465, 2001 (PMID: 11494141)
9. Honda Y, Honda S. Life span extentions associated with upregulation of gene expression of antioxidant enzymes in Caenorhabditis elegans; Studies of mutation in the age-1, PI3 kinase homologue and short-term exposure to hyperoxia. AGE 25:21-28, 2002
10. Honda Y, Honda S. The daf-2 gene network for longevity regulates oxidative stress resistance and Mn-superoxide dismutase gene expression in Caenorhabditis elegans. FASEB J 13:1385-1393, 1999 (PMID: 10428762)

作成者

本田陽子、本田修二、田中雅嗣　20111125

Update　20120629

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