FUS; FUSED IN SARCOMA
[別名]
TLS; TRANSLOCATED IN LIPOSARCOMA
FUSION, DERIVED FROM 12-16 TRANSLOCATION, MALIGNANT LIPOSARCOMA

キーワード

 脂肪肉腫、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭型認知症、ALS6

歴史とあらまし

 1993年に脂肪肉腫組織から、染色体転座に伴い、転写因子CHOP(C/EBP homologous protein)と融合遺伝子を形成する遺伝子として発見された(Ref.1,2)。1994年には、急性骨髄性白血病患者のERG遺伝子と融合遺伝子を形成することも見出された(Ref.3)、発癌遺伝子として研究されてきた。2009年にFUS遺伝子変異が家族性筋萎縮性側索硬化症(ALS6)の原因遺伝子の1つであること、一部の前頭側頭型認知症において、遺伝子変異を有さずともFUS免疫染色陽性の封入体を神経細胞内に多数認める症例があることから、近年注目されている(Ref. 4,5,6)。

分子構造

 染色体16p11.2に位置し、526個のアミノ酸から構成される。そのN末端には、染色体転座後に融合蛋白質を合成する転写活性ドメインを有し、Ewing肉腫や急性骨髄性白血病の発症に関与する。一方、C末端にはRNA認識モチーフとジンクフィンガードメインを有する。

機能

 FUSはFETファミリーに属し、RNA結合タンパクとしてDNAやRNA代謝に多彩に関与している (Ref. 7)。特に、DNA修復、転写制御、RNAスプライシングなどとの関連が指摘されている。FUS発見の契機となった脂肪肉腫や白血病における発癌との関連に加え、遺伝性筋萎縮性側索硬化症における神経細胞死のメカニズムに関して、今後の解明が待たれる。

老化・老年病における意義

  FUSと老化との関連が直接的に研究されているわけではない。また、家族性筋萎縮性側索硬化症におけるFUS遺伝子変異が、はたしてloss of functionかgain of toxic functionかはまだ明らかでない点も多い。しかし興味深いことに、異なる遺伝子変異に対応する表現形が、発症年齢をみても13歳から69歳までと大きく異なること、一方、FUS陽性封入体を呈する前頭側頭型認知症では、FUS遺伝子変異を有さないことなどは、FUSと神経細胞死との関連において今後の研究成果が待たれる点であろう。FUS変異遺伝子を導入された線虫は、正常FUSを導入された場合よりも早期に運動神経細胞の障害を来すことも報告されている (Ref.8)。

Database

FUSED IN SARCOMA; FUS

参考文献

1. Rabbitts TH, Forster A, Larson R, Nathan P. Fusion of the dominant negative transcription regulator CHOP with a novel gene FUS by translocation t(12;16) in malignant liposarcoma.Nat Genet. 1993 Jun;4(2):175-80. PMID: 7503811
2. Crozat A, Aman P, Mandahl N, Ron D. Fusion of CHOP to a novel RNA-binding protein in human myxoid liposarcoma. Nature. 1993 Jun 17;363(6430):640-4. PMID: 8510758
3. Ichikawa H, Shimizu K, Hayashi Y, Ohki M. An RNA-binding protein gene, TLS/FUS, is fused to ERG in human myeloid leukemia with t(16;21) chromosomal translocation. Cancer Res. 1994 Jun 1;54(11):2865-8. PMID: 8187069
4. Vance C, Rogelj B, Hortobágyi T, De Vos KJ, Nishimura AL, Sreedharan J, Hu X, Smith B, Ruddy D, Wright P, Ganesalingam J, Williams KL, Tripathi V, Al-Saraj S, Al-Chalabi A, Leigh PN, Blair IP, Nicholson G, de Belleroche J, Gallo JM, Miller CC, Shaw CE. Mutations in FUS, an RNA processing protein, cause familial amyotrophic lateral sclerosis type 6. Science. 2009 Feb 27;323(5918):1208-11. PMID: 19251628
5. Kwiatkowski TJ Jr, Bosco DA, Leclerc AL, Tamrazian E, Vanderburg CR, Russ C, Davis A, Gilchrist J, Kasarskis EJ, Munsat T, Valdmanis P, Rouleau GA, Hosler BA, Cortelli P, de Jong PJ, Yoshinaga Y, Haines JL, Pericak-Vance MA, Yan J, Ticozzi N, Siddique T, McKenna-Yasek D, Sapp PC, Horvitz HR, Landers JE, Brown RH Jr. Mutations in the FUS/TLS gene on chromosome 16 cause familial amyotrophic lateral sclerosis. Science. 2009 Feb 27;323(5918):1205-8. PMID: 19251627
6. Josephs KA, Hodges JR, Snowden JS, Mackenzie IR, Neumann M, Mann DM, Dickson DW. Neuropathological background of phenotypical variability in frontotemporal dementia. Acta Neuropathol. 2011 Aug;122(2):137-53. PMID: 21614463
7. Hoell JI, Larsson E, Runge S, Nusbaum JD, Duggimpudi S, Farazi TA, Hafner M, Borkhardt A, Sander C, Tuschl T. RNA targets of wild-type and mutant FET family proteins. Nat Struct Mol Biol. 2011 Nov 13;18(12):1428-31. PMID: 22081015
8. Vaccaro A, Tauffenberger A, Aggad D, Rouleau G, Drapeau P, Parker JA. Mutant TDP-43 and FUS cause age-dependent paralysis and neurodegeneration in C. elegans. PLoS One. 2012;7(2):e31321. PMID: 22363618

作成者

高尾 昌樹 20120813

Update 20120821

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