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GCH1; GTP CYCLOHYDROLASE I
キーワード
ドーパミン、カテコールアミン産生細胞、パーキンソン病、遺伝子治療
歴史とあらまし
GCH1は、チロシン水酸化酵素の補酵素であり、抗酸化作用もある、テトラヒドロビオプテリン（BH4）の合成酵素の一つとして見つかった。GCH1の異常は、先天性代謝異常に関わるだけでなく、中枢ではドーパミン生合成低下をともなうジストニアの原因であることも分かった。
分子構造
ヒトでは第１４染色体にコードされ、６つのエクソンから構成される。
機能
カテコールアミン産生細胞において、ドーパミン生合成の過程の律速酵素であるチロシン水酸化酵素（TH）の補酵素であるBH4の生合成に必要な酵素のひとつである (ref. 1)。GCH1の活性の低下はTH活性の低下をもたらす（図）。
老化・老年病における意義
GCH1はドーパミンを生合成する過程に重要であり、線条体では黒質緻密部のドーパミンニューロンの神経終末部に発現している。線条体にはドーパミン投射の異なるstriosome/matrixコンパートメントが存在する (ref. 2)。BH4生合成経路の阻害はTH活性の低下を引き起こすのだが、興味深いことに、このTH活性低下は線条体の尾側に、またmatrixよりstriosomeに強く現れることが動物モデルで示されている (ref. 3)。また、遺伝性のdopa-responsive dystonia (DRD, DYT5 あるいは瀬川病)がGCH1のmutationによることが分かっている。パーキンソン病が進行すると黒質ドーパミンニューロンとともに線条体のドーパミン線維が脱落し、GCH1、AADCを含んだドーパミン神経軸策も脱落するためドーパミン合成が低下する。近年、パーキンソン病やジストニアの遺伝子治療として、アデノ随伴ウィルスによるAADC, TH, GCH1の導入が試みられ、一定の効果をあげている (ref. 4)。
Database
参考文献
1) Sumi-Ichinose, C., Ichinose, H., Takahashi, E., Hori, T., Nagatsu,
T.Molecular cloning of genomic DNA and chromosomal assignment of the gene
for human aromatic L-amino acid decarboxylase, the enzyme for catecholamine
and serotonin biosynthesis.Biochemistry 31: 2229-2238, 1992. (PMID:
1540578)
2) Miura M, Saino-Saito S, Masuda M, Kobayashi K, Aosaki T.
Compartment-specific modulation of GABAergic synaptic transmission by mu-opioid
receptor in the mouse striatum with green fluorescent protein-expressing
dopamine islands. J Neurosci. 2007 Sep 5;27(36):9721-8. (PMID:
17804632)
3) Sato K, Sumi-Ichinose C, Kaji R, Ikemoto K, Nomura T,
Nagatsu I, Ichinose H, Ito M, Sako W, Nagahiro S, Graybiel AM, Goto S.
Differential involvement of striosome and matrix dopamine systems in a
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Aug 26;105(34):12551-6. (PMID:
18713855)
4) Muramatsu S, Fujimoto K, Ikeguchi K, Shizuma N, Kawasaki
K, Ono F, Shen Y, Wang L, Mizukami H, Kume A, Matsumura M, Nagatsu I, Urano
F, Ichinose H, Nagatsu T, Terao K, Nakano I, Ozawa K: Behavioral recovery in
a primate model of Parkinson's disease by triple transduction of striatal
cells with adeno-associated viral vectors expressing dopamine-synthesizing
enzymes. Hum Gene Ther，13: 345-354, 2002. (PMID:
11860702)
作成者
三浦正巳、井上律子、青崎敏彦 20111128
Update 20120224