GLB1; BETA-GALACTOSIDASE
[別名]
GALACTOSIDASE, BETA-1; BETA-GALACTOSIDASE-1

キーワード

 リソゾーム、老化マーカー

歴史とあらまし

 もともとリソゾーム中に存在し、至適pHを酸性領域に持つ分子が知られていたが、1995年にDimriらにより、老化に伴い中性pH付近で同様の活性が増加することが明らかにされ、老化のマーカーとして広く知られるようになった(Ref. 1)。以来、中性領域でβ-galactosidase活性を示す分子が、リソゾーム酵素と同一の分子かどうか注目されてきたが、2006年Leeらによって、老化マーカーであるSenescence-associated β-galactosidaseとリソゾームのβ-galactosidaseは同一であることが明らかにされた(Ref. 2)。

分子構造

 第3染色体上に16のエキソンによりcodeされている。677個のアミノ酸からなる前駆体として合成され、糖鎖の付加等による修飾、アミノ末端側のシグナル配列及びpropeptideが外れることにより成熟型と成る。成熟型は649個のアミノ酸から構成され分子量は約64kDaである。この酵素はヒトから後生動物に至るまで広く発現している(Ref. 3)。

機能

 リソゾーム中で機能し、糖タンパク質、糖脂質、プロテオグリカン中のβ結合したガラクトースを遊離する。活性中心にはAsp332、Glu268、Trp273が存在すると考えられている。これらのアミノ酸は種を越えて保存されている。リソゾーム中では、neuraminidase、cathepsin Aと複合体を形成することで安定化されていることも明らかとなっている。本酵素に変異を持つ遺伝子疾患が存在し、糖脂質の一つであるGM1が細胞内に蓄積することから、GM1 gangliosidosisと呼ばれている。この遺伝病の患者は精神運動発達遅延、顔貌異常、骨異常、肝脾腫などの全身症状を示す(Ref. 4)。

老化・老年病における意義

  中性pH付近で示されるβ-galactosidase活性は、X-Galを基質として、青色の発色を示す度合いから計測されてきた。これまでに、細胞もしくは組織レベルでの報告が数多くなされている(Ref. 5)。継代を長期に重ねた細胞では、高い活性が検出され、その活性の増加が継代数に比例する等の結果から、老化のマーカーとして広く知られるようになっている。近年、蛍光基質等を用いたin vitroの活性測定の結果、この老化に伴う中性β-galactosidase活性の上昇は、酸性β-galactosidaseの発現量が老化に伴って増加することにより、もともと酸性β-galactosidaseが低いながら中性pH付近で持っていた活性が上昇して見えるのではないかという報告もなされており、今後の検討が待たれる(Ref. 6)。しかし、細胞継代に伴うβ-galactosidase活性の上昇は、老化のマーカーとして広く受け入れられている(Ref. 7)。

Database

β-Gal

参考文献

1)Dimri, G. P., Lee, X., Basile, G., Acosta, M., Scott, G., Roskelley, C., Medrano, E. E., Linskens, M., Rubelj, I., Pereira-Smith, O., et al. A biomarker that identifies senescent human cells in culture and in aging skin in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A 92:9363-9367, 1995 (PMID: 7568133)
2)Lee, B. Y., Han, J. A., Im, J. S., Morrone, A., Johung, K., Goodwin, E. C., Kleijer, W. J., DiMaio, D., Hwang, E. S. Senescence-associated beta-galactosidase is lysosomal beta-galactosidase. Aging Cell 5:187-195, 2006 (PMID: 16626397)
3)Morreau, H., Galjart, N. J., Gillemans, N., Willemsen, R., van der Horst, G. T., d'Azzo, A. Alternative splicing of beta-galactosidase mRNA generates the classic lysosomal enzyme and a beta-galactosidase-related protein. J Biol Chem 264:20655-20663, 1989 (PMID: 25111208)
4)Mutoh, T., Naoi, M., Takahashi, A., Hoshino, M., Nagai, Y., Nagatsu, T. Atypical adult GM1 gangliosidosis: biochemical comparison with other forms of primary beta-galactosidase deficiency. Neurology 36:1237-1241, 1986 (PMID: 3092133)
5)Kurz, D. J., Decary, S., Hong, Y., Erusalimsky, J. D. Senescence-associated (beta)-galactosidase reflects an increase in lysosomal mass during replicative ageing of human endothelial cells. J Cell Sci 113 ( Pt 20):3613-3622, 2000 (PMID: 11017877)
6)Gary, R. K., Kindell, S. M. Quantitative assay of senescence-associated beta-galactosidase activity in mammalian cell extracts. Anal Biochem 343:329-334, 2005 (PMID: 16004951)
7)Yumura, W., Imasawa, T., Suganuma, S., Ishigami, A., Handa, S., Kubo, S., Joh, K., Maruyama, N. Accelerated tubular cell senescence in SMP30 knockout mice. Histol Histopathol 21:1151-1156, 2006 (PMID: 16874657)

作成者

三浦ゆり、遠藤玉夫、佐藤雄治 20111130

Update 20120628

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