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GSBS; G-SUBSTRATE
[別名]
C7ORF16; CHROMOSOME 7 OPEN READING FRAME 16
PPP1R17
キーワード
一酸化窒素（NO）、cGMP、リン酸化、ホスファターゼ阻害、小脳、プルキンエ細胞
歴史とあらまし
G-substrateは、PKG(cGMP-dependent protein kinase)によりリン酸化される耐熱性タンパク質として小脳から単離された（1,2）。G-substrateはPKGとともに小脳プルキンエ細胞に高濃度で発現している(1,2,3)。その後、cDNAクローニング、組換えタンパク質の発現を通して、PKGによりリン酸化されたタンパク質がタンパク質ホスファターゼ-1,-2Aの強力な阻害作用を有する事が明らかにされた（4-6）。
分子構造
哺乳類のG-substrateは155−159残基のアミノ酸からなるタンパク質であり、３カ所の塩基性アミノ酸クラスターを持ち、そのうち二つがPKGによるリン酸化残基（Thr）と隣接している。100℃、５分間の煮沸でも変性しない事、酸による沈殿後も中性に戻すと溶液となる事から、G-substrateは高次構造をとっていないと考えられる。
機能
前述のPKGによるリン酸化部位周辺のG-substrateのアミノ酸配列は、タンパク質ホスファターゼ-１の特異的阻害タンパク質であるI-1, DARPP-32のPKAによるリン酸化部位周辺の配列と類似している事から、G-substrateがタンパク質ホスファターゼ阻害タンパク質として機能する事が推定され、実験的に証明された（4-6）。G-substrateは小脳プルキンエ細胞に高濃度で発現しているが、黒質のA9ドパミン性神経細胞や網膜アマクリン細胞等にも発現している。A9細胞やアマクリン細胞では、強力なタンパク質ホスファターゼ阻害活性を介してG-substrateがAktの活性制御に関与し、これらの細胞の保護作用に極めて重要な役割を果たしている（7,8）。
老化・老年病における意義
cGMPの細胞内濃度は老化により低下、あるいは、刺激によるcGMP濃度の上昇が減弱する事が明らかにされている（9）。老化により小脳G-substrateの発現が劇的に増加する事が報告されており（10）、cGMPの濃度低下を補償する機構としてG-substrateの濃度が上昇しG-substrate以下の細胞内シグナルを強化していると考えられる。A9細胞やアマクリン細胞においても、G-substrate濃度が老化によって上昇する事が考えられる。
Database
参考文献
1. Schlichter DJ, Casnellie JE, Greengard P. An endogenous substrate for
cGMP-dependent protein kinase in mammalian cerebellum. Nature 273:61-62,
1978 (PMID: 211421)
2. Nairn AC, Greengard P. Cyclic GMP-dependent
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3. Schlichter DJ, Detre JA, Aswad DW, Chehrazi B,
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7. Nakazawa T,
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9. Domek-Łopacińska KU, Strosznajder
JB. Cyclic GMP and nitric oxide synthase in aging and Alzheimer's disease.
Mol. Neurobiol. 41:129-37, 2010 (PMID: 20213343)
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display-PCR technique. Exp. Gerontol. 37:1121-1126, 2002 (PMID: 12213562)
作成者
遠藤昌吾 20111115
Update 20120227