ヒストン修飾、ヌクレオソーム、クロマチン、エピジェネティクス
ヒストンは単細胞生物から動植物に至る高等生物まで真核細胞中に広く存在し、クロマチンの基本単位であるヌクレオソームの構築にかかわる。ヒストンはコアヒストンとリンカーヒストンに分けられ、コアヒストンはH2A,H2B,H3,H4、リンカーヒストンはH1で構成されている(Ref.1)。
1(分子量22500)、H2A(分子量14000)、H2B(分子量13800)、H3(分子量15300)、H4(分子量11200)でいずれも塩基性タンパク質である。コアヒストンは(H3-H4)2という四量体を1個とH2A-H2B二量体を2個の八量体から成り立っており、そこに約146塩基対のDNAを約1.75回巻き付けものヌクレオソームを形成し、このコアヒストン八量体へのDNAの巻はじめと巻き終わりにリンカーヒストンが結合する(Ref.1)。
ヒストンは上記のようにDNAを巻き付けることによりヌクレオソームを形成することでクロマチンの基本構造を構築している。また、ヌクレオソーム中のコアヒストンからN末端側のアミノ酸配列が突出しており(ヒストンテールと呼ばれる)、その部位がアセチル化、メチル化、リン酸化などの翻訳後修飾を受ける(Ref.2)。この修飾パターンにより遺伝子発現、DNA複製、DNA修復などの調節を行っており、このヒストンの修飾パターンを暗号と見立てヒストンコードと呼ばれる(Ref.2、3)。
Fragaらはヒトの一卵性双生児でのヒストンのアセチル化の加齢変化について報告している。その中では若い双子(3歳)での比較の場合には二人の間には大きな差はないが、年を取った双子(50歳)での比較をすると差が生じている(Ref.4)。
加齢に伴う学習機能の低下は学習時に起こるH4K12のアセチル化増加の欠如により引き起こされる可能性が示され、その記憶力低下はヒストン脱アセチル化酵素阻害剤により改善が見られた(Ref.5)。
MPTPの投与によるドパミン細胞特異的傷害マウスモデル(パーキンソン病モデル)作成の直前にヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を投与することによって細胞死が抑制されたことを報告しており、ヒストン脱アセチル化阻害剤にパーキンソン病治療効果がある可能性がある(Ref.6)。
また、がんの治療薬としてエピジェネティックメカニズムに働くものが開発されてきており、皮膚 T
細胞性リンパ腫の治療薬にヒストン脱アセチル化阻害剤のボリノスタット(商品名:ゾリンザ)が承認されている。
H1 HISTONE FAMILY, MEMBER 0; H1F0
H2A HISTONE FAMILY, MEMBER B; H2AFB
HISTONE GENE CLUSTER 1, H2B HISTONE FAMILY, MEMBER B; HIST1H2BB
H3 HISTONE,
FAMILY 3A; H3F3A
HISTONE GENE CLUSTER 1, H4 HISTONE FAMILY, MEMBER A;
HIST1H4A
1. Kornberg RD and Lorch Y: Twenty-five years of the nucleosome, fundamental
particle of the eukaryote chromosome. Cell 98: 285-294, 1999. (PMID:
10458604)
2. Kouzarides T: Chromatin modifications and their function.
Cell 128: 693-705, 2007. (PMID: 17320507)
3. Strahl BD and Allis CD: The
language of covalent histone modifications. Nature 403: 41-45, 2000. (PMID:
10638745)
4. Fraga MF, Ballestar E, Paz MF, Ropero S, Setien F, Ballestar
ML, Heine-Suner D, Cigudosa JC, Urioste M, Benitez J, Boix-Chornet M,
Sanchez-Aguilera A, Ling C, Carlsson E, Poulsen P, Vaag A, Stephan Z,
Spector TD, Wu YZ, Plass C and Esteller M: Epigenetic differences arise
during the lifetime of monozygotic twins. Proc Natl Acad Sci U S A 102:
10604-10609, 2005. (PMID: 16009939)
5. Peleg S, Sananbenesi F, Zovoilis
A, Burkhardt S, Bahari-Javan S, Agis-Balboa RC, Cota P, Wittnam JL, Gogol-Doering
A, Opitz L, Salinas-Riester G, Dettenhofer M, Kang H, Farinelli L, Chen W
and Fischer A: Altered histone acetylation is associated with age-dependent
memory impairment in mice. Science 328: 753-756, 2010. (PMID: 20448184)
6. Gardian G, Yang L, Cleren C, Calingasan NY, Klivenyi P and Beal MF:
Neuroprotective effects of phenylbutyrate against MPTP neurotoxicity.
Neuromolecular Med 5: 235-241, 2004. (PMID: 15626823)
川上恭司郎 20121207
Update 20121217