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HP; HAPTOGLOBIN
キーワード
ヘモグロビン、炎症、酸化ストレス、糖タンパク質、バイオマーカー
歴史とあらまし
ハプトグロビンは1938年「ヘモグロビンに結合する血しょう中の物質」として初めて報告され、ギリシャ語の「結合する」の意味であるhapteinと(hemo)globinを合わせてHaptoglobinと名付けられた。ヒトのハプトグロビンには、hp1-1、hp2-1、hp2-2という3つの遺伝子型がある。東南アジアではhp1-1が10％くらいなのに対し南アメリカではhp1-1は80％くらいであるなど、これらの遺伝子型の分布は地域により大きく異なる(Ref. 1)。
分子構造
全体で406アミノ酸よりなり、4か所にN-結合型糖鎖をもつ。α鎖とβ鎖サブユニットがあり、これらが二つずつジスルフィド結合で結合したテトラマーとして存在する(Hp1-1)。α鎖の主な機能はサブユニット同士を結合することである。それに対し、β鎖は他の分子との結合、即ちヘモグロビンやマクロファージのCD163との結合を担い、ヘモグロビンとの結合部位は243-258AAにあることが報告されている(Ref. 2)。また、β鎖はセリンプロテアーゼと相同性の高い配列を持つが、タンパク質分解活性はない。
機能
ハプトグロビンは肝臓で合成され、血しょう中に分泌される。溶血により遊離したヘモグロビンと強く結合し、ハプトグロビンーヘモグロビン複合体(Hp-Hb Complex)は、マクロファージの表面に発現する130kDaのスキャベンジャーレセプターCD163に結合する。結合後はCD163を介したエンドサイトーシスによりマクロファージに取り込まれ、分解される(Ref. 3)。遊離したヘモグロビンは鉄を含んでおり、ヒドロキシラジカルなどの活性酸素を発生させ、低密度リポタンパク質(LDL)の酸化を引き起こすなど酸化ストレスの原因となるため、ハプトグロビンは抗酸化物質として重要な役割を担っている(Ref. 4)。
老化・老年病における意義
ハプトグロビンの肝臓における合成は、炎症性サイトカインにより誘導されるため、C-reactive protein (CRP)と共に炎症により発現が増加する(Ref. 5)。加齢により血しょうの炎症マーカーは増加することが知られているが、ハプトグロビンも超百寿者及び百寿者血しょうにおいて増加することが報告されている(Ref. 6,7)。また、膵臓がん、卵巣がん、肺がんなど様々ながんにおいてハプトグロビン糖鎖のフコシル化、シアル酸化、枝分かれが変化することが報告されており(Ref. 8,9)、疾患バイオマーカーとしての可能性も示唆されている。
Database
参考文献
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frequencies worldwide and their association with diseases. Int J Lab Hematol
29:92-110, 2007 (PMID: 1747488)
2)Nielsen, M. J., Petersen, S. V.,
Jacobsen, C., Thirup, S., Enghild, J. J., Graversen, J. H., Moestrup, S. K.
A unique loop extension in the serine protease domain of haptoglobin is
essential for CD163 recognition of the haptoglobin-hemoglobin complex. J
Biol Chem 282:1072-1079, 2007 (PMID: 17102136)
3)Nielsen, M. J., Moestrup,
S. K. Receptor targeting of hemoglobin mediated by the haptoglobins: roles
beyond heme scavenging. Blood 114:764-771, 2009 (PMID: 19380867)
4)Van
Vlierberghe, H., Langlois, M., Delanghe, J. Haptoglobin polymorphisms and
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5)Moshage, H. Cytokines and the hepatic acute phase
response. J Pathol 181:257-266, 1997 (PMID: 9155709)
6)Miura, Y., Sato,
Y., Arai, Y., Abe, Y., Takayama, M., Toda, T., Hirose, N., Endo, T.
Proteomic analysis of plasma proteins in Japanese semisuper centenarians.
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7)Arai, Y., Hirose, N.,
Nakazawa, S., Yamamura, K., Shimizu, K., Takayama, M., Ebihara, Y., Osono,
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apolipoprotein E polymorphism and nutritional status. J Am Geriatr Soc
49:1434-1441, 2001 (PMID: 11890580)
8)Miyoshi, E., Nakano, M. Fucosylated
haptoglobin is a novel marker for pancreatic cancer: detailed analyses of
oligosaccharide structures. Proteomics 8:3257-3262, 2008 (PMID: 18646007)
9)Saldova, R., Wormald, M. R., Dwek, R. A., Rudd, P. M. Glycosylation
changes on serum glycoproteins in ovarian cancer may contribute to disease
pathogenesis. Dis Markers 25:219-232, 2008 (PMID: 19126966)
作成者
三浦ゆり、遠藤玉夫 20111130
Update 20120517