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HPSE; HEPARANASE
[別名]
HPSE1; HSE1
HPA
HPA1
キーワード
がん転移、シグナル制御、血栓症
歴史とあらまし
1999年、豊島らがSV-40で形質転換したヒト胎児肺由来の繊維芽細胞や血小板からヘパリンとコンカナバリンによる２段階のアフィニティー精製により50kDaのヘパラナーゼ活性を有するタンパクの精製に成功し、クローニングされた(ref. 1,2)。
分子構造
543個のアミノ酸からなり、65kDaの前駆体として生合成される。これが、Lys158で切断されて50kDaと8kDaのフラグメントが作られ、ヘテロダイマーを形成することでヘパラナーゼ活性を発揮すると考えられている(ref. 3)。ヘパラナーゼは細胞外に分泌されるか、もしくは細胞表面に局在する。
機能
ヘパラナーゼは、エンドβ-D-グルクロニダーゼの一種で、基底膜（ECM）構成成分であるヘパラン硫酸プロテオグリカンのヘパラン硫酸側鎖を分解する。基底膜中のヘパラン硫酸がヘパラナーゼにより分解されることで、基底膜の物質透過性が高まり、ヘパラン硫酸結合性の血管新生因子や増殖因子が遊離される事により血管新生が誘導され (ref. 4)、さらにがん細胞自身の浸潤と増殖が促進される (ref. 5)。その結果、血行性転移の達成がなされると考えられる。また、ヘパラン硫酸結合性の増殖因子の活性を制御することも報告されている（ref. 6）。
老化・老年病における意義
ヘパラナーゼ活性とがん細胞の転移性が相関することが昔から知られていたが、クローニングを基に、実際にヘパラナーゼが転移に関与することが示された（ref.
7）。また最近、ヘパラナーゼの過剰発現マウスを用いた研究により、ヘパラナーゼが血栓症に強く関与することが示された（ref. 8）。
Database
参考文献
1) Toyoshima M, Nakajima M. Human heparanase. Purification,
characterization, cloning, and expression. J Biol Chem. 274(34):24153-60,
1999 (PMID: 10446189)
2) Hulett MD, Freeman C, Hamdorf BJ, Baker RT,
Harris MJ, Parish CR. Cloning of mammalian heparanase, an important enzyme
in tumor invasion and metastasis. Nat Med. 5(7):803-9, 1999 (PMID:10395326)
3) Fairbanks MB, Mildner AM, Leone JW, Cavey GS, Mathews WR, Drong RF,
Slightom JL, Bienkowski MJ, Smith CW, Bannow CA, Heinrikson RL. Processing
of the human heparanase precursor and evidence that the active enzyme is a
heterodimer. J Biol Chem. 274(42):29587-90, 1999 (PMID:10514423)
4) Elkin
M, Ilan N, Ishai-Michaeli R, Friedmann Y, Papo O, Pecker I, Vlodavsky I.
Heparanase as mediator of angiogenesis: mode of action. FASEB J.
15(9):1661-3, 2001 (PMID:11427519)
5) Nakajima M, Irimura T, Di Ferrante
N, Nicolson GL. Metastatic melanoma cell heparanase. Characterization of
heparan sulfate degradation fragments produced by B16 melanoma
endoglucuronidase. J Biol Chem. 259(4):2283-90, 1984 (PMID:6698965)
6)
Reiland J, Kempf D, Roy M, Denkins Y, Marchetti D. FGF2 binding, signaling,
and angiogenesis are modulated by heparanase in metastatic melanoma cells.
Neoplasia. 8(7):596-606, 2006 (PMID:16867222)
7) Vlodavsky I, Friedmann
Y, Elkin M, Aingorn H, Atzmon R, Ishai-Michaeli R, Bitan M, Pappo O, Peretz
T, Michal I, Spector L, Pecker I. Mammalian heparanase: gene cloning,
expression and function in tumor progression and metastasis. Nat Med.
5(7):793-802, 1999 (PMID:10395325)
8) Baker AB, Gibson WJ, Kolachalama
VB, Golomb M, Indolfi L, Spruell C, Zcharia E, Vlodavsky I, Edelman ER.
Heparanase regulates thrombosis in vascular injury and stent-induced flow
disturbance. J Am Coll Cardiol. 59(17):1551-60, 2012 (PMID:22516446)
作成者
佐々木 紀彦 20121205
Update 20121217