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IGF1R; INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR I RECEPTOR
[別名]
daf-2
キーワード
インスリン受容体、インスリン様成長因子-1受容体、インスリンシグナル、寿命延長
歴史とあらまし
daf-2は線虫Caenorhabditis elegans の環境ストレスによる発生スイッチに関わる遺伝子として見出されたが（1）、近年、老化速度・寿命の主要調節因子の一つであることが明らかになった(2, 3)。daf-2は哺乳動物にあるインスリン／IGF-1ファミリー受容体と配列が類似しており同じ遺伝子ファミリーに属するとされる。ショウジョウバエやマウスなどでもインスリン／IGF-1受容体が老化速度・寿命を制御することが明らかになり、種を越えた老化制御の基本的な機構に関わる遺伝子と考えられるようになった(4,5)。
分子構造
インスリン／IGF-1受容体は細胞膜に存在し、細胞外からのインスリンやIGF-1を受容するリガンド結合部位と、応答してリン酸化するチロシンキナーゼ部位を持つ。
機能
インスリン／IGF-1受容体がインスリン／IGF-1から受けたシグナルはインスリン受容体基質（IRS）を経てPI3キナーゼに伝達される。PI3キナーゼとホスファターゼ（PTEN）の活性のバランスによりセカンドメッセンジャーであるPIP3の細胞内濃度が決まり、シグナルが伝達されて行く。線虫では体全体に発現し、発生・成長やエネルギー代謝や脂肪代謝、休眠、ストレス耐性（酸化ストレス、熱、紫外線、菌）、塩に対する化学走性などを制御する。
老化・老年病における意義
線虫ではdaf-2の活性が低下するとインスリンシグナルが抑制され老化速度低下と寿命延長が引き起こされる（2, 3）。酸化ストレスへの抵抗性を獲得する（5,6）。ショウジョウバエではインスリン受容体の活性が低下した変異体は寿命が延長される(7)。マウスでもIGF-1遺伝子の変異により酸化ストレス抵抗性と寿命延長が起きる（8）。また脂肪組織でのインスリン受容体の欠損により寿命延長がみられる（9）。インスリン受容体のSNPに百寿者との連関があること（10）はヒトでも老化制御の基本的な機構に関わる遺伝子であることを示唆する（11）。
Database
参考文献
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8247153)
http://www.nature.com/nature/journal/v366/n6454/abs/366461a0.html
3)
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7) Tatar M,
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8) Holzenberger
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9) Blu:er M, Kahn BB, Kahn CR. Extended longevity in mice lacking the
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11) Ziv E, Hu D. Genetic variation in insulin/IGF-1
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20868776)
作成者
本田陽子、本田修二、田中雅嗣 20111125
Update 20120719