INSR; INSULIN RECEPTOR

キーワード

 インスリン、インスリン抵抗性、糖尿病、生活習慣病

歴史とあらまし

 1950年インスリンが発見され(Ref.1)、肝グルカゴンと共に血糖制御の研究が盛んに行われたがインスリン受容体の発見は20年も遅れた1970年である(Ref.2)。更に約10年後の1984年にインスリン受容体の構造が特定され詳細な分子・シグナルの解析が始まった(Ref.3,4)。

分子構造

 インスリン受容体遺伝子は22のエクソンを持ち、全長1382アミノ酸からなる156 kDa のタンパク質である(Ref.5)。α鎖2個、β鎖2個からなる4量体(α2β2)でインスリンと結合するα鎖と膜を貫通し細胞内領域のチロシンキナーゼ活性をもつβ鎖がジスルフィド結合で結ばれている(Ref.4)。

機能

 α鎖にインスリンが結合するとβ鎖の細胞内チロシンが自己リン酸化し、そのリン酸化部位にインスリン受容体基質(IRS-1)が結合しIRS-1がリン酸化される。IRS-1がリン酸化されるとPI3キナーゼ、PKBが活性化しGLUT4を細胞膜に移動させグルコースの細胞内取り込みを促進する(Ref.6)。

老化・老年病における意義

 ヒトにおいてインスリン受容体の感受性低下が2型糖尿病に関与しており(Ref.7)、DONOHUE症候群や皮膚の黒色表皮腫に関わっていると報告されている(Ref.8)。インスリン受容体遺伝子ノックアウトマウスは重度の高血糖と高ケトン血症を示し、生後48時間から72時間以内に糖尿病性ケトアシドーシスを起こして死亡する(Ref.9)。線虫のインスリン/IGF-1様受容体遺伝子daf-2が寿命制御に関わっている(Ref.10)。マウスでは脂肪細胞特異的インスリン受容体欠損マウスが個体寿命の延長を示すことが報告されている(Ref.11)。

Database

INSULIN RECEPTOR; INSR

参考文献

1) Levine R, Goldstein MS, Huddlest B, Klein SP. Action of insulin on the permeability of cells to free hexoses, as studied by its effect on the distribution of galactose. Am J Physiol. 164:70–76.1950 (PMID: 14771275)
2) Freychet P, Roth J, Neville DM. Insulin receptors in liver: specific binding of 125I-insulin to the plasma membrane and its relation to insulin bioactivity. Proc Natl Acad Sci USA. 68:1833–1837, 1971 (PMID: 4331561)
3) Rubin, C. S. Personal Communication. Bronx, N. Y. 12/8/1984.
4) Ullrich, A., Bell, J. R., Chen, E. Y., Herrera, R., Petruzzelli, L. M., Dull, T. J., Gray, A., Coussens, L., Liao, Y.-C., Tsubokawa, M., Mason, A., Seeburg, P. H., Grunfeld, C., Rosen, O. M., Ramachandran, J.Human insulin receptor and its relationship to the tyrosine kinase family of oncogenes. Nature 313: 756-761, 1985. (PMID: 2983222)
5) Clauser E, Ellis L, Edery M, Ebina Y, Roth R, Rutter WJ. Cloning and expression of human insulin receptors. Journ Annu Diabetol Hotel Dieu. 199-205, 1986 (PMID: 3613365)
6) Lane MD, Flores-Riveros JR, Hresko RC, Kaestner KH, Liao K, Janicot M, Hoffman RD, McLenithan JC, Kastelic T, Christy RJ. Insulin-receptor tyrosine kinase and glucose transport. Diabetes Care.13(6):565-75, 1990 (PMID: 2162754)
7) Accili, D., Frapier, C., Mosthaf, L., McKeon, C., Elbein, S. C., Permutt, M. A., Ramos, E., Lander, E., Ullrich, A., Taylor, S. I. A mutation in the insulin receptor gene that impairs transport of the receptor to the plasma membrane and causes insulin-resistant diabetes. EMBO J. 8:2509-2517, 1989 (PMID: 2573522)
8) Donohue WL, Uchida I. Leprechaunism: a euphemism for a rare familial disorder. J Pediatr.45:505-19, 1954 (PMID: 13212592)
9) Accili D, Drago J, Lee EJ, Johnson MD, Cool MH, Salvatore P, Asico LD, José PA, Taylor SI, Westphal H. Early neonatal death in mice homozygous for a null allele of the insulin receptor gene. Nat Genet. 12:106-109, 1996 (PMID: 8528241)
10) Kimura KD, Tissenbaum HA, Liu Y, Ruvkun G. daf-2, an insulin receptor-like gene that regulates longevity and diapause in Caenorhabditis elegans. Science. 277:942-946, 1997 (PMID: 9252323)
11) Blüher M, Kahn BB, Kahn CR. Extended longevity in mice lacking the insulin receptor in adipose tissue. Science. 299:572-574, 2003 (PMID: 12543978)

作成者

戸田年彦、小山浩史、小澤裕介、清水孝彦 20120829

Update 20120903

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