インスリン、インスリン抵抗性、糖尿病、生活習慣病
1950年インスリンが発見され(Ref.1)、肝グルカゴンと共に血糖制御の研究が盛んに行われたがインスリン受容体の発見は20年も遅れた1970年である(Ref.2)。更に約10年後の1984年にインスリン受容体の構造が特定され詳細な分子・シグナルの解析が始まった(Ref.3,4)。
インスリン受容体遺伝子は22のエクソンを持ち、全長1382アミノ酸からなる156 kDa のタンパク質である(Ref.5)。α鎖2個、β鎖2個からなる4量体(α2β2)でインスリンと結合するα鎖と膜を貫通し細胞内領域のチロシンキナーゼ活性をもつβ鎖がジスルフィド結合で結ばれている(Ref.4)。
α鎖にインスリンが結合するとβ鎖の細胞内チロシンが自己リン酸化し、そのリン酸化部位にインスリン受容体基質(IRS-1)が結合しIRS-1がリン酸化される。IRS-1がリン酸化されるとPI3キナーゼ、PKBが活性化しGLUT4を細胞膜に移動させグルコースの細胞内取り込みを促進する(Ref.6)。
ヒトにおいてインスリン受容体の感受性低下が2型糖尿病に関与しており(Ref.7)、DONOHUE症候群や皮膚の黒色表皮腫に関わっていると報告されている(Ref.8)。インスリン受容体遺伝子ノックアウトマウスは重度の高血糖と高ケトン血症を示し、生後48時間から72時間以内に糖尿病性ケトアシドーシスを起こして死亡する(Ref.9)。線虫のインスリン/IGF-1様受容体遺伝子daf-2が寿命制御に関わっている(Ref.10)。マウスでは脂肪細胞特異的インスリン受容体欠損マウスが個体寿命の延長を示すことが報告されている(Ref.11)。
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戸田年彦、小山浩史、小澤裕介、清水孝彦 20120829
Update 20120903