KL; ALPHA-KLOTHO
[別名]
KLOTHO

キーワード

 動脈硬化、肺気腫、骨粗鬆症

歴史とあらまし

 1997年、鍋島らによりトランスジェニックマウス作製過程において、ヒト老化症状に類似した表現型を示す挿入突然変異マウスが発見された。Klothoはこのklotho変異マウスから原因遺伝子として単離された(Ref 1)。その後ホモログであるβ-klothoがクローニングされたため、Klothoは厳密にはα-klothoと呼ばれ区別されている。

分子構造

 1012アミノ酸からからなるI型膜蛋白質で、細胞外領域にβ-glucosidaseに相同性を示す2つのドメイン(KL1、KL2。下図参照。SSはシグナル配列、TMは膜貫通領域を示す。) をもつ。KL1のみ、あるいはKL1、KL2からなる分泌型の存在が推測されている(Ref 2,3,4)。腎尿細管、脳脈絡膜、副甲状腺で発現が認められる。

機能

 β-glucosidaseとの相同性から糖鎖を加水分解する活性が示唆されている。これまでに弱いβ-glucuronidase活性が示されている(Ref 5)が、実際の機能との関連はまだよく分かっていない。klotho変異マウスにおける老化症状出現部位とklotho遺伝子の発現部位が異なることから、Klotho分子は液性因子として、あるいは何らかの液性因子を介して機能していることが推測される(Ref 1)。また、klotho変異マウスの血中カルシウム濃度の上昇(Ref 1)や、腎臓や肺でµ-calpainの異常な活性化がみられる(Ref 6)こと、細胞外カルシウムの低下に反応して、Na,K-ATPase を細胞膜に輸送し,その活性を制御していること(Ref 7)などからKlothoがカルシウムホメオスタシスに関連する機能を持つことが予想される。

老化・老年病における意義

  klotho変異マウスは生後3〜4週間を過ぎた頃から動脈硬化、肺気腫、骨粗鬆症、異所性石灰化などの症状を示すようになる。これらの症状はヒトの老化過程で見られる疾患に酷似しているため、ヒト老化研究におけるモデルマウスとしての役割が期待されている。またKlothoを過剰に発現させたマウスは野生型に比べ20〜30%寿命が延びることが報告された(Ref 8)。このことからKlothoは老化を抑制するような機能を担っていることが推測される。

Database

Klotho

参考文献

1) Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H, Kawaguchi H, Suga T, Utsugi T, Ohyama Y, Kurabayashi M, Kaname T, Kume E, Iwasaki H, Iida A, Shiraki-Iida T, Nishikawa S, Nagai R, Nabeshima Y. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature 390: 45-51, 1997 (PMID: 9363890)
2) Matsumura Y, Aizawa H, Shiraki-Iida T, Nagai R, Kuro-o M, Nabeshima Y. Identification of the human klotho gene and its two transcripts encoding membrane and secreted klotho protein Biochem Biophys Res Commun 242: 626-630, 1998 (PMID: 9464267)
3)Shiraki-Iida T, Aizawa H, Matsumura Y, Sekine S, Iida A, Anazawa H, Nagai R, Kuro-o M,Nabeshima Y. Structure of the mouse klotho gene and its two transcripts encoding membrane and secreted protein FEBS Lett 424: 6-10, 1998 (PMID: 9537505)
4)Imura A, Iwano A, Tohyama O, Tsuji Y, Nozaki K, Hashimoto N, Fujimori T, Nabeshima Y. Secreted Klotho protein in sera and CSF: implication for post-translational cleavage in release of Klotho protein from cell membrane FEBS Lett 565: 143-147, 2004 (PMID: 15135068)
5)Tohyama O, Imura A, Iwano A, Freund JN, Henrissat B, Fujimori T, Nabeshima Y. Klotho is a novel beta-glucuronidase capable of hydrolyzing steroid beta-glucuronides J Biol Chem 279: 9777-9784, 2004 (PMID: 14701853)
6) Manya H, Inomata M, Fujimori T, Dohmae N, Sato Y, Takio K, Nabeshima Y, Endo T. Klotho protein deficiency leads to overactivation of mu-calpain J Biol Chem 277: 35503-35508, 2002 (PMID: 12119304)
7) Imura A, Tsuji Y, Murata M, Maeda R, Kubota K, Iwano A, Obuse C, Togashi K, Tominaga M, Kita N, Tomiyama K, Iijima J, Nabeshima Y, Fujioka M, Asato R, Tanaka S, Kojima K, Ito J, Nozaki K, Hashimoto N, Ito T, Nishio T, Uchiyama T, Fujimori T, Nabeshima Y. alpha-Klotho as a regulator of calcium homeostasis. Science. 316:1615-8, 2007 (PMID: 17569864)
8) Kurosu H, Yamamoto M, Clark JD, Pastor JV, Nandi A, Gurnani P, McGuinness OP, Chikuda H, Yamaguchi M, Kawaguchi H, Shimomura I, Takayama Y, Herz J, Kahn CR, Rosenblatt KP, Kuro-o M. Suppression of aging in mice by the hormone Klotho Science 309: 1829-1833, 2005 (PMID: 16123266)

作成者

赤阪(萬谷)啓子、遠藤玉夫 20111130

Update 20120628

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