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MAPK1; MITOGEN-ACTIVATED PROTEIN KINASE 1
[別名]
P42MAPK;
ERK2; PROTEIN TYROSINE KINASE ERK2
キーワード
MEK、MAPK、記憶、神経可塑性、老化
歴史とあらまし
ERK（Extracellular signal-regulated kinase）は細胞外からの刺激を核に伝達するMAPキナーゼ・サブファミリーの一つであり、古典的MAPキナーゼとも呼ばれる(1)。活性化ERKは細胞質で様々なタンパク質を基質とするのに加え、核に移行して転写因子などを制御する。ERKの完全な活性化には、アミノ酸１個を隔てたトレオニン(Thr)とチロシン(Tyr)両アミノ酸残基が同時にリン酸化されることが必要である。哺乳類では、MEK1/2と呼ばれるdual specificity キナーゼが両アミノ酸のリン酸化を担う(1)。MEK1/2の基質はERK1/2のみである。MEK1/2はRas-Rafというキナーゼカスケード系により活性化される。
分子構造
脊椎動物のERKは種を越えて良く保存されている。ERKにはERK1とERK2という高い相同配列を持つアイソフォームが存在する。２つのアイソフォームの基質特異性に差は無く、また両者ともMEK1/2により活性化される。
機能
ERK2は細胞質、核において様々なタンパク質を基質としてリン酸化する事で、細胞周期制御から脳の高次機能まで様々な細胞機能に広範に関与している。ERK1/2の研究はERK1/2特異的な阻害剤が存在しないために、もっぱら、ERK1/2を活性化する上流キナーゼMEKの阻害剤を用いて行われてきた。MEK1/2阻害剤はERK1/2両方の活性化を阻害することから、2つのアイソフォームの機能の違いを解析することは難しかった。MEK阻害剤を用いた研究からERK1/2は記憶や神経可塑性に関与する事が明らかにされている(1)。海馬LTPの際にERK2の方がERK1よりもより顕著に活性化されることが報告された（2）。また、ERK1、ERK2を欠損マウスが作出された事で(3-6)、神経系におけるERK1、ERK2の機能分担が明らかにされつつある。ERK2欠損マウスは胎生致死であるが、条件的ERK2遺伝子欠損マウスを用いた研究から、ERK2はERK1で補償できない生理機能を有する事が明らかにされている（4-6）。
老化・老年病における意義
老化に伴い、海馬や小脳等可塑性に富む脳部位においてERK2 mRNAの発現が減少している事が報告された（７）、前述のようにERK2は中枢神経系において必須の機能を有している事から、老化動物の認知機能の原因になりうると考えられる（7）。また、Ras-Raf-MEK-ERK系についは、これらの遺伝子変異がガン化、あるいは様々な臓器の細胞レベルでの老化を伴う事が知られている(7,8)。この系が広範な細胞制御に関与する事を考慮すると、この系が老化のカギを握る可能性が示唆される（7,8）。
Database
参考文献
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21422497）
作成者
遠藤昌吾 20110818
Update 20120514