MT3; METALLOTHIONEIN 3
[別名]
GIF; GROWTH INHIBITORY FACTOR

キーワード

 神経変性疾患、神経成長抑制、神経保護、ヒドロキシラジカル消去

歴史とあらまし

 1991年、アルツハイマー病脳抽出液のneurotrophic effectを抑制する蛋白、成長抑制因子 (Growth inhibitory factor)として報告された(Ref. 1)。そのアミノ酸配列の相同性(70%)からmetallothionein (MT) familyに分類され、metallothionein 3 とも呼ばれている。MT3遺伝子は3つのexonからなり、ヒトでは第16染色体上に位置している(Ref. 2)。

分子構造

 68個のアミノ酸からなる分子量約6千の蛋白で、MT1やMT2と高い相同性(ヒトMT2とは70%相同)を持っている。 MT1やMT2と同様に、1分子あたり20個のCys残基を含み、7個の金属(MT3では亜鉛3と銅4)を配位している。しかし、N-末端とC−末端のアミノ酸配列は、MT1やMT2とは異なり、7-9残基目にProがPro-Cys-Proの配列で配置され、さらに5残基目にThrと、55-60残基目にGlu-Ala-Ala-Glu-Ala-Gluが挿入されている。

機能

 当初、培養系でアルツハイマー病脳抽出液のneurotrophic effectを抑制する蛋白として同定された。その後、培養系でヒドロキシラジカル消去作用を介した神経保護作用があることが報告された(Ref. 3)。さらに、実験的脳損傷動物へのMT3投与によって、神経変性を抑えることが明らかとなった(Ref. 4-5)。

老化・老年病における意義

 MT3の分布は、大脳、線条体、小脳や脊髄など中枢神経系に限定されている。げっ歯類では生後2〜3週目より一気に増加して5週目でプラトーに達し、26ヶ月令でも減少しない。細胞レベルでは、小脳のBergmanグリアや大脳から脊髄までのアストロサイトに主として局在するが、末梢神経系のシュワン細胞には局在しない。中枢神経ニューロンでもわずかに発現している。MT3は中枢神経系全体に均一に発現しているのでなく、ニューロンが存在する部位(例えば、大脳皮質では第2〜6層、海馬では歯状回分子層や錐体細胞層)に多く発現している。
 MT3発現は種々の神経変性疾患の病変部にあるアストロサイトで減少し、減少の程度はニューロンの脱落の程度と相関する(Ref. 6-7)。しかし、MT3発現の減少がニューロンの脱落の結果とは考えにくい。それは、実験的に顔面神経を切断すると、術後1週目にMT3発現は顔面神経核で減少するが、この時にはまだニューロンの脱落がおこっていないからである(Ref.8)。
 MT3欠損マウスには、社会的行動の一部に異常は見られるものの、ニューロンの脱落などの神経変性は見られない(Ref.9-10)。しかし、脳虚血や筋萎縮性側索硬化症(ALS)モデルでのMT3欠損は、障害を増悪させたり、病気の進行を早めたりすることが知られている(Ref.11-12)。

Database

139255MT3 (GIF) 

参考文献

1) Uchida Y, Takio K, Titani K, Ihara Y, Tomonaga M. The growth inhibitory factor that is deficient in the Alzheimer's disease brain is a 68 amino acid metallothionein-like protein. Neuron. 1991, 7(2):337-47. PMID: 1873033
2) Tsuji S, Kobayashi H, Uchida Y, Ihara Y, Miyatake T.
Molecular cloning of human growth inhibitory factor cDNA and its down-regulation in Alzheimer's disease. EMBO J. 1992, 11(13):4843-50. PMID: 1464312
3) Uchida Y, Gomi F, Masumizu T, Miura Y. Growth inhibitory factor prevents neurite extension and the death of cortical neurons caused by high oxygen exposure through hydroxyl radical scavenging. J Biol Chem. 2002, 277(35):32353-9. PMID: 12058024
4) Sakamoto T, Kawazoe Y, Uchida Y, Hozumi I, Inuzuka T, Watabe K. Growth
inhibitory factor prevents degeneration of injured adult rat motoneurons. Neuroreport. 2003, 14(17):2147-51.PMID: 14625437.
5) Hozumi I, Uchida Y, Watabe K, Sakamoto T, Inuzuka T. Growth inhibitory factor
(GIF) can protect from brain damage due to stab wounds in rat brain. Neurosci Lett. 2006, 395(3):220-3. PMID: 16314047.
6) Uchida Y. Growth-inhibitory factor, metallothionein-like protein, and neurodegenerative diseases. Biol Signals. 1994, 3(4):211-5. Review. PMID: 7834016.
7) Hozumi I, Asanuma M, Yamada M, Uchida Y. Metallothioneins and Neurodegenerative Diseases. J Health Sci, 2004, 50(4); 323-331
8) Yuguchi T, Kohmura E, Yamada K, Sakaki T, Yamashita T, Otsuki H, Wanaka A,
Tohyama M, Tsuji S, Hayakawa T. Changes in growth inhibitory factor mRNA expression compared with those in c-jun mRNA expression following facial nerve transection. Brain Res Mol Brain Res. 1995, 181-5. PMID: 7723616.
9) Erickson JC, Hollopeter G, Thomas SA, Froelick GJ, Palmiter RD. Disruption of
the metallothionein-III gene in mice: analysis of brain zinc, behavior, and neuron vulnerability to metals, aging, and seizures. J Neurosci. 1997 Feb, 17(4):1271-81. PMID: 9006971.
10) Koumura A, Kakefuda K, Honda A, Ito Y, Tsuruma K, Shimazawa M, Uchida Y,
Hozumi I, Satoh M, Inuzuka T, Hara H. Metallothionein-3 deficient mice exhibit abnormalities of psychological behaviors. Neurosci Lett. 2009, 467(1):11-4. PMID: 19799968
11) Koumura A, Hamanaka J, Shimazawa M, Honda A, Tsuruma K, Uchida Y, Hozumi I, Satoh M, Inuzuka T, Hara H. Metallothionein-III knockout mice aggravates the neuronal damage after transient focal cerebral ischemia. Brain Res. 2009, 1292:148-54. PMID: 19635467.
12) Puttaparthi K, Gitomer WL, Krishnan U, Son M, Rajendran B, Elliott JL. Disease progression in a transgenic model of familial amyotrophic lateral sclerosis is dependent on both neuronal and non-neuronal zinc binding proteins. J Neurosci. 2002, 22(20):8790-6. PMID: 12388585.

作成者

内田洋子、五味不二也 20111222

Update 20120228

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