|
 |
MTCO1; COMPLEX IV, CYTOCHROME C OXIDASE SUBUNIT I
[別名]
CO1; COX1;
CYTOCHROME C OXIDASE I
キーワード
アルツハイマー病、ミトコンドリア、エネルギー代謝、呼吸鎖複合体IV
歴史とあらまし
MTCO1はミトコンドリア内膜における電子伝達系の最終酵素である複合体IV（シトクロムcオキシダーゼ、EC1.9.3.1）のサブユニットである。同義語としてCOX1を用いることも多い。ミトコンドリアDNAにコードされている（Ref 1, 2）。
分子構造
ヒトの場合、MTCO1はミトコンドリアDNAの５９０４番からコードされる５１３アミノ酸からなるタンパク質であり、真核細胞で高度に保存されている。O2が水へと還元される活性部位のヘム−銅複核中心があり、高スピンヘムa3と銅中心CuB で構成されている。さらに低スピンヘムaが位置し、複核中心に電子を運搬する役目を担っていると考えられている（Ref 3）。
機能
複合体IVは還元型シトクロムcあるいはユビキノールから最終電子受容体へ電子伝達を行う、電子伝達の最終の反応をになう重要な酵素である。ほ乳類では１３のサブユニットから構成され、MTCO1を含む３つのサブユニットはミトコンドリアにコードされている。複合体IVにはaとa3の２種類のヘムと、CuAとCuB の２種類の銅中心が存在する。複合体IIIで還元されたシトクロムcはこのCuAを還元する。その電子はヘムaを経由してヘムa3-CuB 複核中心へと送られる。その結果、４分子のシトクロムcからそれぞれ受け取った電子が酸素１分子に転移して２分子の水が生成される。
老化・老年病における意義
MTCO1の変異はレーベル遺伝性視神経症など、複数疾患の原因である（Ref 4）。また、アルツハイマー病脳で顕著な呼吸鎖の異常は複合体IVの活性低下である（Ref 5）。呼吸鎖で主に電子がリークするのは複合体IとIIIであるが、複合体IVの低下も上流の呼吸鎖に影響を与えて活性酸素種を増大させると考えられる。しかし、複合体IVのサブユニットであるCOX10を神経細胞特異的に欠損させたアルツハイマー病モデルマウスでは、予想に反し酸化ストレスが減少してβアミロイドの蓄積も抑制された（Ref 6）。同じくCOXアセンンブル因子SURF1の欠損もマウスの老化を抑制して寿命を延ばす結果となった（Ref 7）。アルツハイマー病における酸化ストレス増大とCOX活性低下の関連については今後さらなる検討が必要である。
Database
MTCO1: OMIM 516030
参考文献
1) Kadenbach, B., Jarausch, J., Hartmann, R., Merle, P. Separation of
mammalian cytochrome c oxidase into 13 polypeptides by a sodium dodecyl
sulfate-gel electrophoretic procedure. Anal. Biochem. 129: 517-521, 1983. (PubMed:
6303162)
2) Shoffner, J. M., Wallace, D. C. Oxidative phosphorylation
diseases.In: Scriver, C. R.; Beaudet, A. L.; Sly, W. S.; Valle, D. (eds.) :
The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Vol. 1. New York:
McGraw-Hill (7th ed.) : 1995. Pp. 1535-1609.
3) Hosler, J. P.,
Ferguson-Miller, S., Calhoun, M. W., Thomas, J. W., Hill, J., Lemieux, L.,
Ma, J., Georgiou, C., Fetter, J., Shapleigh, J., Tecklenburg, M. M. J.,
Babcock, G. T., Gennis, R. B. Insight into the active-site structure and
function of cytochrome oxidase by analysis of site-directed mutants of
bacterial cytochrome aa3 and cytochrome bo. J. Bioenerg. Biomembr. 25:
121-136, 1993. (PubMed: 8389745)
4) Ohta, S., Ohsawa, I. Dysfunction of
mitochondria and oxidative stress in the pathogenesis of Alzheimer's
disease: on defects in the cytochrome c oxidase complex and aldehyde
detoxification. J Alzheimers Dis. 9: 155-166, 2006. (PubMed: 16873963)
5)
Davis, R. E., Miller, S., Herrnstadt, C., Ghosh, S. S., Fahy, E., Shinobu,
L. A., Galasko, D., Thal, L. J., Beal, M. F., Howell, N., Parker, W. D., Jr.
Mutations in mitochondrial cytosome c oxidase genes segregate with
late-onset Alzheimer disease. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 94: 4526-4531,
1997. (PubMed: 9114023)
6) Fukui, H., Diaz, F., Garcia, S., Moraes C. T.
Cytochrome c oxidase deficiency in neurons decreases both oxidative stress
and amyloid formation in a mouse model of Alzheimer's disease. Proc Natl
Acad Sci USA. 104: 14163-14168, 2007. (PubMed: 17715058)
7) Dell'agnello,
C., Leo, S., Agostino, A., Szabadkai, G., Tiveron, C., Zulian, A., Prelle,
A., Roubertoux, P., Rizzuto, R., Zeviani, M. Increased longevity and
refractoriness to Ca2+-dependent neurodegeneration in Surf1 knockout mice.
Hum Mol Genet. 16: 431-444, 2007. (PubMed: 17210671)
作成者
大澤郁朗 20120501
Update 20120629