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MTOR; MECHANISTIC TARGET OF RAPAMYCIN
(SERINE/THREONINE KINASE)
[別名]
FRAP1; FK506 BINDING PROTEIN 12-RAPAMYCIN ASSOCIATED
PROTEIN 1
RAFT1; RAPAMYCIN AND FKBP12 TARGETS 1
キーワード
ラパマイシン、メトホルミン、細胞周期、Akt、S6K
歴史とあらまし
1993年、酵母を用いた研究からrapamycinとよばれるマクロライド系抗生物質の標的タンパク質FKBP12と結合する因子FRAP（FKBP12-rapamycin associated protein）、TOR（target of rapamycin）として発見された（Ref.1）。1994年には齧歯類およびヒトでも相同遺伝子が発見され、mTORと命名された（Ref.2,3）。
分子構造
2549個のアミノ酸からなり（分子量約29万）、構造および機能的に異なる2種類の複合体を形成している。LST8（GBL）およびRAPTOR（Regulatory associated protein of MTOR）と結合した状態は複合体1（TORC1）と呼ばれ、LST8およびRICTOR（Rapamycin-insensitive companion of mTOR）と結合した状態は複合体2（TORC2）と呼ばれている。
機能
TORC1はインスリン応答や栄養飢餓、あるいは癌抑制因子として細胞増殖を制御することが知られており、FKBP12-rapamycinが結合することで有糸分裂の阻害が起き、細胞周期がG1期で停滞する（Ref.3）。一方TORC2はFKBP12-rapamycin 感受性が無く、Rho GTPaseの上流に存在して細胞骨格の形態制御に関係することが報告されている（Ref.4）。
老化・老年病における意義
2003年、TOR欠損酵母は野生型に比べて寿命が延長することが見出された（Ref.5）。一方で、mTOR欠損マウスは胎性致死である（Ref.6）。その後、線虫、ハエを用いた研究からTORを抑制することで寿命が延長することが示され、2009年にはrapamycinの経口投与によってマウスでも寿命延長作用を示すことが明らかとなった（Ref.7）。また、2型糖尿病に処方されるmetforminはRag-GTPaseを介してTORC1を抑制し、マウスにおいて寿命を延長させることが示されている（Ref.8,9）。
Database
参考文献
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in female SHR mice. Aging (Albany NY) 3(2):148-57, 2011 (PMID: 21386129)
作成者
戸田年彦、清水孝彦 20120820
Update 20120903