MTTL1, MT-TL1; TRANSFER RNA, MITOCHONDRIAL, LEUCINE (UUA/G), 1
[別名]
tRNA-LEU, MITOCHONDRIAL, 1

キーワード

 mtDNA,、ミトコンドリア病、点変異 MELAS

歴史とあらまし

 ミトコンドリア内膜に存在する呼吸鎖酵素異常症を狭義のミトコンドリア病と呼ぶが(Ref.1)、その多くはミトコンドリアDNA (mtDNA)に生じた遺伝子変異に基づく。特にmtDNAにコードされているロイシン(UUR)の転移RNA (MT-TL1)遺伝子におけるmtDNA 3,243番目(Ref. 2)の塩基アデニン残基からグアニン残基への点変異(m.3243A→G)は、母系遺伝する代表的なミトコンドリア病であるMELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes) (Ref. 3)を引き起こす病因遺伝子変異であるばかりでなく、ミトコンドリア糖尿病を引き起こす遺伝子変異として知られ、最も重要である(Ref. 4)。特に日本人の糖尿病患者約700万人の内、約1%にこのm.3243A→G変異が認められるとの報告が有る(Ref. 5)。膵細胞にグルコースが流入するとミトコンドリアにおけるATP産生が増加し、インスリンの分泌シグナルになると考えられているが、m.3243A→G点変異に基づくミトコンドリアの障害によって、膵ランゲルハンス島の減少、特に細胞が著明に減少するという報告がある(Ref. 6)。このMT-TL1遺伝子は多くの病型のミトコンドリア病を引き起こすホットスポットとして有名であり、現在、世界中で確認されている変異としては10種類弱があるが、一家系だけの報告を含めると20種類強を数える(Ref. 3,4,7-14)。

分子構造

 MT-TL1に代表されるmtDNA tRNAのほとんどは、核DNAにおけるtRNAと同様なクローバーリーフ様の二次構造をしている。

機能

 【分子構造と機能】mtDNAには22種類のtRNA遺伝子がコードされ、ミトコンドリアにおけるタンパク質の合成に関わっている。クローバーリーフ様の二次構造のmtDNA tRNA遺伝子に点変異などの異常が起こると、正常のtRNAの働きが損なわれ、結果としてmtDNAにコードされる呼吸鎖酵素複合体などのタンパク質の合成が低下し、ミトコンドリア機能障害が生じる。
ヒト野生型MT-TL1の二次構造 mtDNA点変異の場所と主要臨床型を示した。

Standard base pairings are shown with lines, and non-standard base pairings are shown with asterisks. DM, diabetes mellitus; DMDF, diabetes mellitus + deafness; CPEO, chronic progressive external ophthalmoplegia; MM, mitochondrial myopathy; MERRF, myoclonic epilepsy and Ragged-Red fibers; KSS, Kearns-Sayre Syndrome; MMC, maternal myopathy and cardiomyopathy. Abbreviations and information about mutations are annotated in the MITOMAP database.

老化・老年病における意義

 ミトコンドリアは、酸化的リン酸化によるATP合成過程における必然的副産物である活性酸素種(ROS)を発生させる主要な細胞内小器官であり、独自のmtDNAを持つため、老化仮説のDNAエラー蓄積説とROS原因説ともに密接に関係し、生活習慣病や老年病の発症や進行に関与しているのではないかとして注目されている。特に加齢に伴う体細胞のmtDNA変異蓄積が観察されており(Ref.15)、mtDNA変異の蓄積が加齢や変性疾患の発症に関与するという説がある(Ref.16)。

Database

Mitochondrially encoded tRNA leucine 1 (UUA/G)

参考文献

 1) DiMauro S, Schon EA. Mitochondrial respiratory-chain diseases. N Engl J Med 348:2656-2668, 2003 (PMID: 12826641)
2) Anderson S, Bankier AT, Barrell BG, de Bruijn MH, Coulson AR, Drouin J, Eperon IC, Nierlich DP, Roe BA, Sanger F, Schreier PH, Smith AJ, Staden R, Young IG. Sequence and organization of the human mitochondrial genome. Nature 290:457-465, 1981 (PMID: 7219534)
3) Goto Y, Nonaka I, Horai S. A mutation in the tRNALeu(UUR) gene associated with the MELAS subgroup of mitochondrial encephalomyopathies. Nature 348: 651-653, 1990 (PMID: 2102678)
4) van den Ouweland JM, Lemkes HH, Ruitenbeek W, Sandkjujl LA, deVijlder MF, Struyvenberg PA, van de Kamp JJ, Maassen JA. Mutation in mitochondrial tRNALeu(UUR) gene in a large pedigree with maternally transmitted type II diabetes mellitus and deafness. Nat Genet 1: 368-371, 1992 (PMID: 1284550)
5) Kadowaki T, Kadowaki H, Mori Y, Tobe K, Sakuta R, Suzuki Y, Tanabe Y, Sakura H, Awata T, Goto Y, Hayakawa T, Matsuoka K, Kawamori R, Kamada T, Horai S, Nonaka I, Hagura R, Akanuma Y, Yazaki Y. A subtype of diabetes mellitus associated with a mutation of mitochondrial DNA. N Engl J Med 330:962-968, 1994 (PMID: 8121460)
6) Oka Y, Katagiri H, Ishihara H, Asano T, Kobayashi T, Kikuchi M. Beta-cell loss and glucose induced signalling defects in diabetes mellitus caused by mitochondrial tRNALeu(UUR) gene mutation. Diabet Med 13: S98-102, 1996 (PMID: 8894492)
7) Moraes CT, Ciacci F, Silverstri G, Shanske S, Sciacco M, Hirano M, Schon EA, Bonilla E, DiMauro S. Atypical clinical presentations associated with the MELAS mutation at position 3243 of human mitochondrial DNA. Neuromuscul Disord 3: 43-50, 1993 (PMID:8392410)
8) Nishigaki Y, Tadesse S, Bonilla E, Shungu D, Hersh S, Keats BJ, Berlin CI, Goldberg MF, Vockley J, DiMauro S, Hirano M. A novel mitochondrial tRNA(Leu(UUR)) mutation in a patient with features of MERRF and Kearns-Sayre syndrome. Neuromuscul Disord 13: 334-340, 2003 (PMID:12868503)
9) Moraes CT, Ciacci F, Bonilla E, Jansen C, Hirano M, Rao N, Lovelace RE, Rowland LP, Schon EA, DiMauro S. Two novel pathogenic mitochondrial DNA mutations affecting organelle number and protein synthesis. Is the tRNALeu(UUR) gene an etiologic hot spot? J Clin Invest 92: 2906-2915, 1993 (PMID: 8254046)
10) Zeviani M, Gellera C, Antozzi C, Rimoldi M, Morandi L, Villani F, Tiranti V, DiDonato S. Maternally inherited myopathy and cardiomyopathy: association with mutation in mitochondrial DNA tRNALeu(UUR). Lancet 338: 143-147, 1991 (PMID: 1677065)
11) Goto Y, Nonaka I, Horai S. A new mtDNA mutation associated with mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS). Biochim Biophys Acta 1097: 238-240, 1991 (PMID: 1932147)
12) Goto Y, Tsugane K, Tanabe Y, Nonaka I, Horai S. A new point mutation at nucelotide pair 3291 of the tRNALeu(UUR) gene in a patient with mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS). Biochem Biophys Res Commun 202: 1624-1630, 1994 (PMID: 7520241)
13) Bindoff LA, Howell N, Poulton J, McCullough DA, Morten KJ, Lightowlers RN, Turnbull DM, Weber K. Abnormal RNA processing associated with a novel tRNA mutation in mitochondrial DNA. A potential disease mechanism. J Biol Chem 268: 19559-19564, 1993 (PMID: 8366098)
14) Silvestri G, Santorelli FM, Shanske S, Whitley CB, Schimmenti LA, Smith SA, DiMauro S. A new mtDNA mutation in the tRNALeu(UUR) gene associated with maternally inherited cardiomyopathy. Hum Mutat 3: 37-43, 1994 (PMID: 7906985)
15) Michikawa Y, Mazzucchelli F, Bresolin N, Scarlato G, Attardi G: Aging-dependent large accumulation of point mutations in the human mtDNA control region for replication. Science 1999; 286:774-779 (PMID: 10531063)
16) Linnane AW, Marzuki S, Ozawa T, Tanaka M: Mitochondrial DNA mutations as an important contributor to ageing and degenerative diseases. Lancet 1:642-645, 1989 (PMID: 2564461)

作成者

西垣 裕 20111225

Update 20120228

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