MUSK; MUSCLE, SKELETAL, RECEPTOR TYROSINE KINASE

キーワード

 重症筋無力症 神経筋接合部 agrin Lrp4

歴史とあらまし

 1995年、筋特異的な受容体型チロシンキナーゼが発見され、Muscle-specific kinase(MuSK)と名付けられると同時に、MuSKをコードするMUSK遺伝子が同定された(Ref1)。 その後、1996年にこのタンパク質が神経筋接合部の形成に必要であることがGlassらによって明らかにされた(Ref2)。

分子構造

 MuSKは869アミノ酸からなる I型膜タンパク質であり受容体型チロシンキナーゼである。一般的にMuSKは細胞外に4つのイムノグロブリン様ドメインを持つ。このうち、N末側から3番目のIg様ドメインが欠落したアイソフォームが存在する。このアイソフォームは、発生期にみられ、他、除神経を行った筋などでも見られる。ただし、AChRの凝集を誘導する性能は変化しない(Ref3)。また、それ以外にも3つのエクソン部分を持ち、さまざまなアイソフォームを持つと考えられているが、それぞれのアイソフォームの違いなどはいまだ明らかになっていない(Ref4)。

機能

 運動神経と骨格筋における神経筋接合部の形成と維持にかかわっている。発生期において、運動神経終末から分泌されたagrinがlow density lipoprotein receptor-related protein 4(Lrp4)と結合し、Lrp4と結合して発現しているMuSK分子が2量体を形成する(Ref5)。その後、docking protein 7(Dok7)と結合し(Ref6)、755チロシンを自己リン酸化することで活性型となり(Ref7)、アセチルコリン受容体の凝集を促進させることで、神経筋接合部の形成と維持に貢献している。またDok7を過剰発現させるとagrinの非存在下でもMuSKを活性化することがわかっている。

老化・老年病における意義

 神経筋接合部の変性による機能、形態の変化はサルコぺニアにおいて重要な役割を持つといわれている。近年、MuSKが重症筋無力症の抗原タンパク質の一つであり(Ref8)、 抗MuSK抗体型重症筋無力症患者ではAChRの凝集が散乱し、シナプスの構造が失われることが明らかとなった(Ref9)。この神経筋接合部の変化は老化による神経筋接合部の変化と共通点が多く、MuSK抗体による神経筋接合部の変性は、老化による神経筋接合部の変性のモデルとすることができる。

Database

MUSK: OMIM 601296

参考文献

1) Valenzuela DM, Stitt TN, DiStefano PS, Rojas E, Mattsson K, Compton DL, Nuñez L, Park JS, Stark JL, Gies DR, et al. Receptor tyrosine kinase specific for the skeletal muscle lineage: expression in embryonic muscle, at the neuromuscular junction, and after injury. Neuron. 15:573-584.1995.(PMID: 7546737)
2) Glass DJ, DeChiara TM, Stitt TN, DiStefano PS, Valenzuela DM, Yancopoulos GD. The receptor tyrosine kinase MuSK is required for neuromuscular junction formation and is a functional receptor for agrin. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 61:435-444.1996. (PMID: 9246472)
3) Hesser BA, Sander A, Witzemann V. Identification and characterization of a novel splice variant of MuSK. FEBS Lett. 442:133-137.1999(PMID: 9928988)
4) Kuehn R, Eckler SA, Gautam M. Multiple alternatively spliced transcripts of the receptor tyrosine kinase MuSK are expressed in muscle. Gene. 360:83-91 2005. (PMID: 16146674)
5) Zhang W, Coldefy AS, Hubbard SR, Burden SJ. Agrin binds to the N-terminal region of Lrp4 protein and stimulates association between Lrp4 and the first immunoglobulin -like domain in muscle-specific kinase (MuSK). J Biol Chem.286:40624-40630. 2011. (PMID: 21969364)
6) Inoue A, Setoguchi K, Matsubara Y, Okada K, Sato N, Iwakura Y, Higuchi O, Yamanashi Y. Dok-7 activates the muscle receptor kinase MuSK and shapes synapse formation. Sci Signal. 2:ra7.2009.( PMID: 19244212)
7) R Herbst and S J Burden. The juxtamembrane region of MuSK has a critical role in agrin-mediated signaling. EMBO J. 19: 67–77.2000. (PMID: 10619845)
8) Shigemoto K, Kubo S, Maruyama N, Hato N, Yamada H, Jie C, Kobayashi N, Mominoki K, Abe Y, Ueda N, Matsuda S. Induction of myasthenia by immunization against muscle-specific kinase. J Clin Invest. 116:1016-1024. 2006. (PMID: 16557298)
9) Mori S, Kubo S, Akiyoshi T, Yamada S, Miyazaki T, Hotta H, Desaki J, Kishi M, Konishi T, Nishino Y, Miyazawa A, Maruyama N, Shigemoto K. Antibodies against muscle-specific kinase impair both presynaptic and postsynaptic functions in a murine model of myasthenia gravis. Am J Pathol. 180:798-810. 2012.( PMID: 22142810)

作成者

重本和宏

Update 20120903

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