|
 |
[PDE family]
PDE1A: PHOSPHODIESTERASE 1A
[別名]
HCAM1
PDE1B: PHOSPHODIESTERASE 1B
PDE1C: PHOSPHODIESTERASE 1C
[別名]
HCAM3
PDE2A: PHOSPHODIESTERASE 2A
PDE3A: PHOSPHODIESTERASE 3A
[別名]
cAMP
PHOSPHODIESTERASE, MYOCARDIAL cGMP-INHIBITED
PDE3B: PHOSPHODIESTERASE 3B
[別名]
cAMP
PHOSPHODIESTERASE, ADIPOCYTE, cGMP-INHIBITED,
HcGIP1, RAT, HOMOLOG OF
PDE4A: PHOSPHODIESTERASE 4A
[別名]
DPDE2,
FORMERLY; DUNCE-LIKE PHOSPHODIESTERASE E2, FORMERLY
PDE4B: PHOSPHODIESTERASE 4B
[別名]
DPDE4,
FORMERLY; DUNCE-LIKE PHOSPHODIESTERASE E4, FORMERLY
PDE4C: PHOSPHODIESTERASE 4C
[別名]
DPDE1,
FORMERLY; DUNCE-LIKE PHOSPHODIESTERASE E1, FORMERLY
PDE4D: PHOSPHODIESTERASE 4C
[別名]
DPDE3,
FORMERLY; DUNCE-LIKE PHOSPHODIESTERASE E3, FORMERLY
PDE5A: PHOSPHODIESTERASE 5A
PDE6A: PHOSPHODIESTERASE 6A
[別名]
PDEA;
RETINAL ROD PHOTORECEPTOR cGMP PHOSPHODIESTERASE, ALPHA SUBUNIT
PDE6B: PHOSPHODIESTERASE 6B
[別名]
PDEB, RD,
MOUSE, HOMOLOG OF, RD1, MOUSE, HOMOLOG OF
PDE6C: PHOSPHODIESTERASE 6C
[別名]
PDEA2
PDE7A: PHOSPHODIESTERASE 7A
[別名]
HCP1;
PDE1/PDE2, YEAST, HUMAN COMPLEMENT OF
PDE7B: PHOSPHODIESTERASE 7B
[別名]
PHOSPHODIESTERASE 7B, cAMP-SPECIFIC, HIGH-AFFINITY
PDE8A: PHOSPHODIESTERASE 8A
PDE8B: PHOSPHODIESTERASE 8B
PDE9A: PHOSPHODIESTERASE 9A
[別名]
HSPDE9A2;
HOMO SAPIENS PHOSPHODIESTERASE 9A2
PDE10A: PHOSPHODIESTERASE 10A
PDE11A: PHOSPHODIESTERASE 11A
キーワード
環状ヌクレオチド、特異的阻害剤、認知症
歴史とあらまし
広義のPDEはホスホジエステル結合を分解する酵素と定義づけられ、1952年にヘビ毒から精製された (Ref 1)。慣例的には、細胞内セカンドメッセンジャーである環状ヌクレオチド（cAMP及びcGMP）の分解酵素を指す。哺乳類では1970年初頭にラットの脳を用いたゲル電気泳動からPDEが単離されており(Ref 2,3)、現在では基質特異性、制御の特徴、薬理学的特性、組織分布などにより11のサブタイプに分類されている。PDEのサブタイプによってはアミノ酸配列が類似したアイソザイムが存在するため、ゲノム上の分類としては21遺伝子から構成される (Ref 4 表1参照)。なお、PDE1から6までは生体組織から単離された古典的なPDEであるのに対し、PDE７から11は遺伝子工学的手法を用いて1993年以降に発見された新規PDEである (Ref 5)。
分子構造
C末端と触媒ドメインは全てのPDEファミリーを通じて概ね共通しており、N末端側の調節ドメインがサブタイプによって異なる（Ref 6）PDEファミリーのうちPDE3のみで触媒ドメインが他と異なり、44のアミノ酸挿入がある (Ref 7 Figure1参照)。図中のCaM-BDはカルモジュリン結合ドメイン、cGMP-BDはcGMP結合ドメインを意味している。
機能
生体内におけるPDEの機能は、細胞内セカンドメッセンジャーである環状ヌクレオチド（cAMP及びcGMP）のホスホジエステル結合をそれぞれ5’-AMP及び5’-GMPに加水分解することである (Ref 4, 6)。環状ヌクレオチドの分解を抑制することで細胞内シグナル伝達系が増強されることから、各種のPDE特異的阻害剤が疾病の治療薬として開発されてきている。PDEは基質特異性や組織分布の違いによって特有の生理機能を担っているため、PDE阻害剤の適応疾患はPDEのサブタイプに依存する（Ref 7 Figure1参照）。なお、カフェインはPDEの非特異的阻害剤である (Ref 8)。
老化・老年病における意義
老化に伴って認知機能を支える基盤である記憶機能が低下する。また、アルツハイマー病など老化に伴って罹患率が高くなる疾患でも記憶障害を併発するため、記憶障害を改善する手法を見いだすことは社会的に極めて有意義である。PDEによって分解されるcAMPは、プロテインキナーゼAの活性化を通じてCREBをリン酸化する。このcAMP−cAMP依存性キナーゼ−CREB系は長期記憶への関与が示唆されており (Ref 9,10)、PDE阻害剤は各種疾病の治療に加えて記憶改善効果を有する薬剤として期待されている。これまで、主に神経系に存在するPDE4の特異的阻害剤であるRolipramが種々の記憶障害モデル動物において記憶・学習機能を向上させることが報告されている (Ref 11-13)。さらにRolipram以外でもCilostazol (PDE3, Ref 14)、Etazolate (PDE4, Ref 15)、Zaprinast (PDE5, Ref 16)、Bay73-6691 (PDE9, Ref 17)などによる記憶改善効果が報告されており、既存の認知症治療薬とは作用機序が異なる新しい認知症治療薬として期待されている。
Database
PDE1A
PDE1B
PDE1C
PDE2A
PDE3A
PDE3B
PDE4A
PDE4B
PDE4C
PDE4D
PDE5A
PDE6A
PDE6B
PDE6C
PDE7A
PDE7B
PDE8A
PDE8B
PDE9A
PDE10A
PDE11A
参考文献
1) Sinsheimer RL, Koerner JF. A purification of venom phosphodiesterase. J Biol
Chem 198:293-296, 1952.
(PMID: 12999743)
2) Uzunov P, Weiss B. Separation of multiple molecular
forms of cyclic adenosine-3’,5’-monophosphate phosphodiesterase in rat
cerebellum by polyacrylamide gel electrophoresis. Biochim Biophys Acta
284:220-226, 1972, (PMID:
4342220)
3) Strada SJ, Uzunov P, Wess B. Ontogenic development of a
phosphodiesterase activator and the multiple forms of cyclic AMP
phosphodiesterase of rat brain. J Neurochem 23:1097-103, 1974,
(PMID: 4375704)
4)
Kotera J, Sasaki T, Omori K, Recent progress in cyclic nucleotide
phosphodiesterase research: isozymes, functions, and inhibitors. Nihon
Yakurigaku Zassi 126:121-7, 2005,
(PMID: 16205015)
5) Francis SH, Turko IV, Corbin JD. Cyclic nucleotide phosphodiesterases:
relating structure and function. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol 65:1-52, 2001,
(PMID: 11008484)
6) Esposito, K, Reierson, GW, Luo, HR, Wu, GS, Licinio, J, Wong, ML.
Phosphodiesterase genes and antidepressant treatment response: a review. Ann Med
41:177-85, 2009,
(PMID: 18932104)
7) Degerman E, Belfrage P, Manganiello VC. Structure,
localization, and regulation of cGMP-inhibited phosphodiesterase (PDE3). J Biol
Chem 272:6823-6. 1997,
(PMID: 9102399)
8) Rivedal E, Sanner T. Caffeine and other
phosphodiesterase inhibitors are potent inhibitors of the promotional effect of
TPA on morphological transformation of hamster embryo cells. Cancer Lett
28:9-17, 1985, (PMID:
2992764)
9) Barco A, Pittenger C, Kandel ER. CREB, memory enhancement and
the treatment of memory disorders: promises, pitfalls and prospects. Expert Opin
Ther Targets 7:101-14, 2003,
(PMID: 12556206)
10) Tully T, Bourtchouladze R, Scott R, Tallman J.
Targeting the CREB pathway for memory enhancers. Nat Rev Drug Discov 2:267-77,
2003, (PMID:
12669026)
11) Bach ME, Barad M, Son H, Zhuo M, Lu YF, Shin R, Mansuy I,
Hawkins RD, Kandel ER. Age-related defects in spatial memory are correlated with
defects in the late phase of hippocampal long-term potentiation in vitro and are
attenuated by drugs that enhance the cAMP signaling pathway. Proc Natl Acad Sci
USA 96:5280-5, 1999,
(PMID: 10220457)
12) Egawa T, Mishima K, Matsumoto Y, Iwasaki K, Iwasaki
K, Fujiwara M. Rolipram and its optical isomers, phosphodiesterase 4 inhibitors,
attenuated the scopolamine-induced impairments of learning and memory in rats.
Jpn J Pharmacol 75:275-81, 1997,
(PMID: 9434259)
13) Imanishi T, Sawa A, Ichimaru Y, Miyashiro M, Kato S, Yamamoto T, Ueki S.
Ameliorating effects of rolipram on experimentally induced impairments of
learning and memory in rodents. Eur J Pharmacol 321:273-8, 1997,
(PMID: 9085037)
14) Lee JH, Park SY, Shin YW, Kim CD, Lee WS, Hong KW. Concurrent administration
of cilostazol with donepezil effectively improves cognitive dysfunction with
increased neuroprotection after chronic cerebral hypoperfusion in rats. Brain
Res 1185:246-55, 2007,
(PMID: 17936728)
15) Drott J, Desire L, Drouin D, Pando M, Haun F. Etazolate improves performance
in a foraging and homing task in aged rats. 34:95-100, 2010,
(PMID: 20223232)
16) Prickaerts J, Sik A, van Staveren WC, Koopmans G, Steinbusch HW, van der
Staay FJ, de Vente J, Blokland A. Phosphodiesterase type 5 inhibition improves
early memory consolidation of object information. Neurochem Int 45:915-28, 2004,
(PMID: 15312986)
17) van der Staay FJ, Rutten K, Bärfacker L, Devry J, Erb C, Heckroth H,
Karthaus D, Tersteegen A, van Kampen M, Blokland A, Prickaerts J, Reymann KG,
Schröder UH, Hendrix M. The novel selective PDE9 inhibitor BAY 73-6691 improves
learning and memory in rodents. Neuropharmacology 55:908-18, 2008,
(PMID: 18674549)
作成者
柳井修一 20111122
Update 20120215