O-マンノース型糖鎖、O-マンノース転移酵素、Walker-Warburg症候群
1997年に哺乳類のO-マンノース型糖鎖(Siaα2-3Galβ1-4GlcNAcβ1-2Man)が発見された(Ref.1)。2004年に酵母のO-マンノース転移酵素pmtのホモログであるPOMT1とPOMT2がヒトのO-マンノース転移酵素として同定された(Ref.2,3)。POMT1とPOMT2遺伝子はともに先天性筋ジストロフィー症のWalker-Warburg症候群の原因遺伝子である(Ref. 4,5)。POMT1遺伝子は第9染色体長腕(9q34.1)、POMT2遺伝子は第14染色体長腕(14q24.3)にそれぞれマップされる。
pmtファミリー分子は疎水性が高く複数回膜貫通型と予測される。ヒトPOMT1は7回、POMT2は9回膜貫通型蛋白質となるモデルが示されている(Ref. 6)。N末端とloop 2, 4, 6,(8)が細胞質側、loop 1, 3, 5,(7)とC末端が内腔側になり、POMT1およびPOMT2ともに内腔側の最も大きなループ(loop 5)が活性中心とされる。POMT1とPOMT2はPOMT1-POMT2複合体を形成して小胞体に局在する(Ref. 2,3)。酵素活性の発現にはPOMT1-POMT2複合体の形成が必須であり、POMT1およびPOMT2単独では酵素活性を示さない。
O-マンノース型糖鎖生合成の開始酵素であり、ドリコールリン酸マンノースを糖供与体として、蛋白質のセリン(Ser)あるいはスレオニン(Thr)のヒドロキシル基にマンノース(Man)を転移する。
図. 哺乳類O-マンノース型糖鎖の生合成
O-マンノース型糖鎖は筋形質膜に存在するジストロフィン糖蛋白質複合体(DGC)の形成に必要とされる。DGCは筋組織の維持や再生に重要な役割を果たしていることから、O-マンノース型糖鎖に異常が生じると筋疾患などの障害が生じる。POMGnT1欠損マウスでは筋の再生能が低下していることが報告されている(Ref. 5)。POMTはO-マンノース型糖鎖合成においてPOMGnT1より上流の酵素であることから、POMT欠損でもPOMGnT1欠損と同様の障害が起こると考えられる。
1) Chiba A, Matsumura K, Yamada H, Inazu T, Shimizu T, Kusunoki S, Kanazawa I,
Kobata A, Endo T. Structures of sialylated O-linked oligosaccharides of bovine
peripheral nerve alpha-dystroglycan. The role of a novel O-mannosyl-type
oligosaccharide in the binding of alpha-dystroglycan with laminin. J Biol Chem
272: 2156-2162, 1997 (PMID:
8999917)
2) Manya H, Chiba A, Yoshida A, Wang X, Chiba Y, Jigami Y,
Margolis RU, Endo T. Demonstration of mammalian protein O-mannosyltransferase
activity: coexpression of POMT1 and POMT2 required for enzymatic activity. Proc
Natl Acad Sci U S A 101: 500-505, 2004
(PMID: 14699049)
3) Akasaka-Manya K, Manya H, Nakajima A, Kawakita M,
Endo T. Physical and functional association of human protein O-mannosyltransferases
1 and 2. J Biol Chem 281: 19339-19345, 2006
(PMID: 16698797)
4) Beltrán-Valero de Bernabé D, Currier S, Steinbrecher
A, Celli J, van Beusekom E, van der Zwaag B, Kayserili H, Merlini L, Chitayat D,
Dobyns WB, Cormand B, Lehesjoki AE, Cruces J, Voit T, Walsh CA, van Bokhoven H,
Brunner HG. Mutations in the O-mannosyltransferase gene POMT1 give rise to the
severe neuronal migration disorder Walker-Warburg syndrome. Am J Hum Genet 71:
1033-1043, 2002 (PMID:
12369018)
5) van Reeuwijk J, Janssen M, van den Elzen C, Beltran-Valero
de Bernabé D, Sabatelli P, Merlini L, Boon M, Scheffer H, Brockington M, Muntoni
F, Huynen MA, Verrips A, Walsh CA, Barth PG, Brunner HG, van Bokhoven H. POMT2
mutations cause alpha-dystroglycan hypoglycosylation and Walker-Warburg
syndrome. J Med Genet 42: 907-912, 2005 (PMID: 15894594)
6) Manya H,
Akasaka-Manya K, Nakajima A, Kawakita M, Endo T. Role of N-glycans in
maintaining the activity of protein O-mannosyltransferases POMT1 and POMT2. J
Biochem 147: 337-344, 2010 (PMID: 19880378)
萬谷博、赤阪啓子、遠藤玉夫 20111205
Update 20120130