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[PRKA family]
PRKAA1; PROTEIN KINASE, AMP-ACTIVATED, CATALYTIC,
ALPHA-1
[別名]
AMPK-ALPHA-1; AMP-ACTIVATED PROTEIN KINASE,
CATALYTIC, ALPHA-1
PRKAA2; PROTEIN KINASE, AMP-ACTIVATED, CATALYTIC,
ALPHA-2
[別名]
AMPK-ALPHA-2; AMP-ACTIVATED PROTEIN KINASE,
CATALYTIC, ALPHA-2
PRKAB1; PROTEIN KINASE, AMP-ACTIVATED,
NONCATALYTIC, BETA-1
[別名]
AMPK-BETA-1; AMP-ACTIVATED PROTEIN KINASE,
NONCATALYTIC, BETA-1
PRKAB2; PROTEIN KINASE, AMP-ACTIVATED, CATALYTIC,
BETA-2
[別名]
AMPK-BETA-2; AMP-ACTIVATED PROTEIN KINASE,
NONCATALYTIC, BETA-2
PRKAG1; PROTEIN KINASE, AMP-ACTIVATED,
NONCATALYTIC, GAMMA-1
[別名]
AMPK-GAMMA-1; AMP-ACTIVATED PROTEIN KINASE,
NONCATALYTIC, GAMMA-1
PRKAG2; PROTEIN KINASE, AMP-ACTIVATED,
NONCATALYTIC, GAMMA-2
[別名]
AMPK-GAMMA-2; AMP-ACTIVATED PROTEIN KINASE,
NONCATALYTIC, GAMMA-2
PRKAG3; PROTEIN KINASE, AMP-ACTIVATED,
NONCATALYTIC, GAMMA-3
[別名]
AMPK-GAMMA-3; AMP-ACTIVATED PROTEIN KINASE,
NONCATALYTIC, GAMMA-3
キーワード
AMP、ATP、エネルギー代謝
歴史とあらまし
セリン/スレオニンキナーゼに属するAMPKはATP生合成経路のストップによるATP枯渇のストレスから細胞を保護し、細胞のエネルギー恒常性を調節する役割を持つ。また、脂肪酸やコレステロールなどの代謝調節にも重要な役割を持つ。1973年にラット肝臓のミクロソーム分画においてHMGCR (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase)を抑制する活性が報告された (Ref. 1)。また、同時期にラット肝臓由来ACC (acetyl-CoA carboxylase)をリン酸化して活性を低下させる酵素活性も報告されており (Ref. 2)、これらはAMPによって活性化される同一のリン酸化酵素による現象であることが明らかとなった。
分子構造
哺乳類のAMPKは触媒作用を持つαサブユニットと、調節作用を持つβとγサブユニットから構成されるヘテロ三量体である。また、それぞれのサブユニットには異なった遺伝子によってコードされたisoforms(α1、α2、β1、β2、γ1、γ2、γ3)が存在する (Ref. 3-5)。γサブユニットはAMPと結合するとアロステリック効果による複合体の活性化が起こり、AMPKK (AMPK kinase)によるリン酸化やPP2C(protein phosphatase-2C)による脱リン酸化に対する感受性が変化し酵素活性が調節される (Ref. 6,7)。
機能
AMPKは細胞内AMP:ATP比が上昇すると活性化され (Ref. 8)、その下流のエフェクターのリン酸化を誘導し、グルコースの取り込みが上昇する。グルコース取り込みの上昇には、AMPK活性化剤AICAR投与でも見られるGLUT4トランスロケーションの惹起が関与していることが示唆されている (Ref. 9,10)。また、活性化したAMPKはHMGCRやACCをリン酸化することで不活性化し、コレステロールや脂肪酸生合成を調節する (Ref. 11,12)。また、レプチンやアディポネクチンを介したAMPKの活性化も報告されている (Ref. 13,14)。
老化・老年病における意義
AMP:ATP比およびインスリン様シグナルに応答するAMPKαサブユニットAAK-2を過剰発現させた線虫では寿命が延長したという報告があり (Ref. 15)、AMPKを中心としたエネルギー代謝は寿命制御において重要な役割を果たしている。また、AMPKは細胞内NAD+レベルを増加させることで代謝センサーであるSirT1を活性化し、SirT1の下流であるPPAR γコアクチベーター1α、FOXO1A、FOXO3Aの転写因子の脱アセチル化による活性の調節が起こる (Ref. 16)。さらに、AMPKは環境中のアミノ酸バランス、増殖因子、エネルギー、酸化還元バランスを感知して細胞成長を調節するmTORを阻害する可能性が報告されており (Ref. 17)、タンパク合成阻害によりがん細胞の増殖や血管新生を抑制する。近年では、糖尿病治療薬メトホルミンがAMPKを活性化することが報告され (Ref. 18,19)、2型糖尿病に見られるインスリン抵抗性に対する標的としても注目されている。
Database
PRKAA1, PRKAA2, PRKAB1, PRKAB2, PRKAG1, PRKAG2, PRKAG3
参考文献
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作成者
澁谷 修一、清水 孝彦 20120828
Update 20120903