[SELECTIN family]

SELP; SELECTIN P
[別名]
P-SELECTIN
CD62
GMP140
GRMP; GRANULOCYTE MEMBRANE PROTEIN
PLATELET ALPHA-GRANULE MEMBRANE PROTEIN

SELL; SELECTIN L
[別名]
L-SELECTIN
CD62L; CD62 ANTIGEN LIGAND
LEU8
LYAM; LAM1; LYMPHOCYTE ADHESION MOLECULE 1

SELE; SELECTIN E
[別名]
E-SELECTIN
ELAM; ELAM1; ENDOTHELIAL LEUKOCYTE ADHESION MOLECULE 1

キーワード

 細胞接着、炎症、白血球

歴史とあらまし

 C型レクチンであるセレクチンは、リンパ球の再循環の研究から発見された。リンパ球が血管からリンパ節へ入り再び血管に戻ってくる一連の流れの中で内皮細胞とリンパ球の特異的な接着に関与することが報告されたのである。L-セレクチンは内皮上の特異的な糖鎖リガンドを認識することにより、高内皮小静脈(HEV)へのリンパ球の接着を仲介する(Ref. 1)。E-セレクチンは内皮のリンパ球接着分子I(ELAM-I)として、P-セレクチンは活性化血小板の表面に発現された抗原(GMP140, PAD-GEM)として同定された(Ref.2, 3)。3種のタンパク質は1989年に、ほぼ同時に単離された。

分子構造

 3種のセレクチンは共通した構造を有するI型膜貫通(細胞膜を1回貫通している)タンパク質である。タンパク質のN末端にはC型レクチンドメイン(CRD)と呼ばれるCa2+依存性の糖鎖認識部位を有する。このドメインに続いて上皮増殖因子(EGF)様ドメインと複数のショートコンセンサスリピートを有しているため、CRDは細胞表面から離れた位置に存在し、様々な糖鎖リガンドを捕捉するのに有意に働いている。L-セレクチンは少なくとも10個のエクソンを持つ全長30kb以上のDNAからなる。ヒトのE-セレクチンは13kbほどに広がる14個のエクソンを含み、P-セレクチンは17エクソンを含む50kbほどの遺伝子である(Ref.2, 4, 5)。L-セレクチンのCRDはマウスおよびヒトの間に83%のアミノ酸配列同一性を示すことが知られている(Ref. 6)。3種のセレクチンの遺伝子座はすべて第1染色体上に隣接して存在している。

機能

 通常、血球は血管内を循環しているが、T細胞やB細胞が末梢リンパ節へホーミングする際や、好中球が炎症部位へ遊走する際には血管内皮細胞に接着しなければならない。白血球が血管内皮の糖鎖リガンドと弱い相互作用をしながら結合と解離を繰り返すローリング現象に3種のセレクチンが関与している。P-セレクチンとE-セレクチンはどちらも炎症が起きた際に、毛細血管の内皮細胞に発現する。まず、P-セレクチンは組織損傷を受けた際に好中球を誘引するためにヴァイベルーパラーデ小体という細胞内小胞から内皮細胞表面に遊走される(Ref. 7) 。捕捉された好中球が防御反応を働く。続いて、E-セレクチンにより好中球とマクロファージ前駆体が炎症部位に誘引される(Ref.8)。さらに、L-セレクチンはリンパ球とリンパ組織の高内皮細静脈の内皮細胞との接着を媒介する(Ref.9)。それぞれ構造の異なる短い糖鎖リガンドを認識して結合している(Ref.10)。

老化・老年病における意義

 セレクチンはフコースとシアル酸を有する四糖構造をリガンドとしている。このフコース含有糖鎖リガンドの認識が免疫系における細胞遊走で重要なことがリンパ球の関わる疾患により明らかとなった。免疫系における細胞遊走に関わる疾患に、リンパ球接着欠損タイプII(LAD-II)という非常にまれな疾患がある。この患者は、GDP-フコース輸送体を欠損しているため体内でフコースをうまく利用することができない。そのため、通常のABO式血液型の基本となる構造を作れずボンベイ型と呼ばれる特異な血液型を示す。セレクチンのリガンドとなるフコースが存在しないために、血中の好中球量が多くなり感染を引き起こしやすくなる(Ref.11)。また、2型糖尿病、高血圧症および高脂血症の500人以上の日本人患者において、P-セレクチンの発現が頸動脈の硬化あるいは壁厚と強く関係し、P-セレクチンを発現した血小板の割合が頸動脈プラークを有する患者に高くなることが報告されている(Ref.12)。

Database

SELP
SELL
SELE

参考文献

1) Lasky, L. A., Singer, M. S., Yednock, T. A., Dowbenko, D., Fennie, C., Rodriguez, H., Nguyen, T., Stachel, S., Rosen, S. D. Cloning of a lymphocyte homing receptor reveals a lectin domain. Cell 56: 1045-1055, 1989. (PubMed: 2647302)
2) Collins, T., Williams, A., Johnston, G. I., Kim, J., Eddy, R., Shows, T., Gimbrone, M. A., Jr., Bevilacqua, M. P. Structure and chromosomal location of the gene for endothelial-leukocyte adhesion molecule 1. J. Biol. Chem. 266: 2466-2473, 1991. (PubMed: 1703529)
3) Johnston, G. I., Bliss, G. A., Newman, P. J., McEver, R. P. Structure of the human gene encoding granule membrane protein-140, a member of the selectin family of adhesion receptors for leukocytes. J. Biol. Chem. 265: 21381-21385, 1990. (PubMed: 1701178)
4) Watson, M. L., Kingsmore, S. F., Johnston, G. I., Siegelman, M. H., Le Beau, M. M., Lemons, R. S., Bora, N. S., Howard, T. A., Weissman, I. L., McEver, R. P., Seldin, M. F. Genomic organization of the selectin family of leukocyte adhesion molecules on human and mouse chromosome 1. J. Exp. Med. 172: 263-272, 1990. (PubMed: 1694218)
5) Ord, D. C., Ernst, T. J., Zhou, L.-J., Rambaldi, A., Spertini, O., Griffin, J., Tedder, T. F. Structure of the gene encoding the human leukocyte adhesion molecule-1 (TQ1, Leu-8) of lymphocytes and neutrophils. J. Biol. Chem. 265: 7760-7767, 1990. (PubMed: 1692315)
6) Siegelman, M. H., Weissman, I. L. Human homologue of mouse lymph node homing receptor: evolutionary conservation at tandem cell interaction domains. Proc. Nat. Acad. Sci. 86: 5562-5566, 1989. (PubMed: 2664786)
7) McEver, R. P., Beckstead, J. H., Moore, K. L., Marshall-Carlson, L., Bainton, D. F. GMP-140, a platelet alpha-granule membrane protein, is also synthesized by vascular endothelial cells and is localized in Weibel-Palade bodies. J. Clin. Invest. 84: 92-99, 1989. (PubMed: 2472431)
8) Wang, N., Chintala, S. K., Fini, M. E., Schuman, J. S. Activation of a tissue-specific stress response in the aqueous outflow pathway of the eye defines the glaucoma disease phenotype. Nature Med. 7: 304-309, 2001. (PubMed: 11231628)
9) Genbacev, O. D., Prakobphol, A., Foulk, R. A., Krtolica, A. R., Ilic, D., Singer, M. S., Yang, Z.-Q., Kiessling, L. L., Rosen, S. D., Fisher, S. J. Trophoblast L-selectin-mediated adhesion at the maternal-fetal interface. Science 299: 405-408, 2003. (PubMed: 12532021)
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11) DeLisser, H. M., Christofidou-Solomidou, M., Sun, J., Nakada, M. T., Sullivan, K. E. Loss of endothelial surface expression of E-selectin in a patient with recurrent infections. Blood 94: 884-894, 1999. (PubMed: 10419878)
12) Koyama, H., Maeno, T., Fukumoto, S., Shoji, T., Yamane, T., Yokoyama, H., Emoto, M., Shoji, T., Tahara, H., Inaba, M., Hino, M., Shioi, A., Miki, T., Nishizawa, Y. Platelet P-selectin expression is associated with atherosclerotic wall thickness in carotid artery in humans. Circulation 108: 524-529, 2003. (PubMed: 12860908)

作成者

板倉 陽子 20121229

Update 20130116

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