|
 |
SHIP2; SH2-CONTAINING INOSITOL PHOSPHATASE 2
[別名]
INPPL1;
INOSITOL POLYPHOSPHATE PHOSPHATASE-LIKE 1
SH2 DOMEIN-CONTAINING INOSITOL-5’-PHOSPHATASE 2
キーワード
インスリン、phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K)、高血糖
歴史とあらまし
インスリンは糖、脂質、タンパク質の代謝作用のほか、細胞増殖、アポトーシスの抑制など、多岐にわたる生理作用を有する。インスリンの細胞内シグナルの経路のひとつにphosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K)を介する経路があり、インスリンの代謝作用はこの経路の活性化によって発現する(Ref 1-3)。遺伝子はヒト１１番染色体上に位置する。
分子構造
SH2 domainを有する酵素で、1258個のアミノ酸からなる。
機能
SHIP2は、脂肪組織や筋肉を初めとして生体に広範囲に存在し、PI3-Kの反応産物であるPI(3,4,5)P3を脱リン酸化し、インスリン作用を抑制する（Ref 4-6）。
図 インスリンの細胞内代謝経路
老化・老年病における意義
SHIP2はインスリンの代謝作用を生理的に制御しているだけでなく、その発現の異常な亢進がインスリン抵抗性病態の一因に関与している可能性がある。自然発症 NIDDMモデル動物の一つであるdb/dbマウスの骨格筋および脂肪組織において、SHIP2の発現亢進が認められ、TZD系糖尿病治療薬の投与によるインスリン感受性の改善とSHIP2の発現の正常化が同時に起こることが報告されている（7）。我々はヒトSHIP2遺伝子の発現調節領域に存在するDNA多型と遺伝子発現との関係を解析し、5’UTRの変異（+334CC→CT,TT）はHbA1cが上昇していることを報告した（8,9）。SHIP2のノックアウト（KO）マウスに関する報告は複数存在し、インスリンに対する感受性が増し、激しい低血糖のために新生児時に死亡する（10）。他の報告では、SHIP2遺伝子の欠損は、生育には影響がなく、グルコースとインスリンのレベルは正常であったが、高脂肪食を摂取させた場合の体重増加に対して抵抗性がある（11）とのことである。我々が作成したSHIP2 transgenicマウスではむしろ、体重が低く耐糖能が維持されており、遺伝子発現レベルのみでなく、蛋白発現量やSHIP2の酵素活性そのものを測定する必要があると考える。
Database
Human SHIP2
Rat SHIP2
Mouse SHIP2
参考文献
1. Saltiel, A.R., 1996. Diverse signaling pathways in the cellular actions
of insulin. Am. J. Physiol. 270, E375-E385. (PMID
: 8638681)
2. Czech, M.P., Corvera, S.,
1999. Signaling mechanisms that regulate glucose transport. J. Biol. Chem.
274, 1865-1868. (PMID
: 9890935)
3. Virkamäki, A., Ueki, K., Kahn, C.R., 1999.
Protein-protein interaction in insulin signaling and the molecular
mechanisms of insulin resistance. J. Clin. Invest. 103, 931-943. (PMID
: 10194465)
4.
Pesesse, X., Deleu, S., De Smedt, F., Drayer, L., Erneux, C.: Identification
of a second SH2-domain-containing protein closely related to the
phosphatidylinositol polyphosphate 5-phosphatase SHIP. Biochem. Biophys.
Res. Commun. 239, 697-700,1997. (PMID
: 9367831)
5. Ishihara, H., Sasaoka, T., Hori, H.,
Wada, T., Hirai, H., Haruta, T., Langlois, W.J., and Kobayashi, M.:
Molecular cloning of rat SH2-containing inositol phosphatase 2 (SHIP2) and
its role in the regulation of insulin signaling. Biochem. Biophys. Res.
Commun. 260, 265-272, 1999. (PMID
: 10381377)
6. Schurmans, S., Carrio, R., Behrends, J.,
Pouillon, V., Merino, J., and Clement, S.: The mouse SHIP2 (Inppl1) gene:
complementary DNA, genomic structure, promoter analysis, and gene expression
in the embryo and adult mouse. Genomics 62, 260-271, 1999. (PMID
: 10610720)
7. Hori, H.,
Sasaoka, T., Ishihara, H., Wada, T., Murakami, S., Ishiki, M., and
Kobayashi, M.: Association of SH2-containing inositol phosphatase 2 with the
insulin resistance of diabetic db/db mice. Diabetes 51, 2387-2394, 2002.
(PMID : 12145149)
8. Ishida, S., Funakoshi, A., Miyasaka, K., Iguchi, H., and Takiguchi, S.:
Sp family of transcription factors regulates human SHIP2 gene expression.
Gene 348, 135-141, 2005. (PMID
: 15777721)
9. Ishida, S., Funakoshi, A., Miyasaka, K.,
Shimokata, H., Ando, F., and Takiguchi, S.: Association of SH-2 containing
inositol 5'-phosphatase 2 gene polymorphisms and hyperglycemia. Pancreas 33,
63-67, 2006. (PMID
: 16804414)
10. Clement, S., Krause, U., Desmedt, F., Tanti, J.F.,
Behrends, J., Pesesse, X., Sasaki, T., Penninger, J., Doherty, M., Malaisse,
W., Dumont, J.E., Le Marchand-Brustel, Y., Erneux, C., Hue, L., and
Schurmans, S.: The lipid phosphatase SHIP2 controls insulin sensitivity.
Nature 409, 92-97, 2001. (PMID
: 11343120)
11. Sleeman, M.W., Wortley, K.E., Lai, K.M.,
Gowen, L.C., Kintner, J., Kline, W.O., Garcia, K., Stitt, T.N., Yancopoulos,
G.D., Wiegand, S.J., and Glass, D.J.: Absence of the lipid phosphatase SHIP2
confers resistance to dietary obesity. Nat. Med. 11, 199-205, 2005. (PMID
: 15654325)
作成者
宮坂京子（東京家政大学 栄養学科） 20111130
Update 20120514