|
 |
SIRT6; SIRTUIN 6
[別名]
SIR2L6; SIR2, S. CEREVISIAE,
HOMOLOG-LIKE 6
キーワード
SIRT, sirtuin, ヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC), ADPリボシル化, テロメア
歴史とあらまし
出芽酵母において遺伝子のサイレンシングに働くSir2蛋白質ホモログのデータベース解析により、2000年に同定されたSIRTファミリーの1つである (Ref. 1)。SIRTファミリーは酵母からヒトまで保存されており、哺乳類では7種類存在し、sirtuinと称される (Ref. 2)。
分子構造
19番染色体上に位置する355アミノ酸からなる39 kDaの蛋白質であり、中央にSIRTファミリーに共通して見られるコアドメインを持つ (Ref. 1)。マウスでは脳、心臓、筋肉に多く発現し、細胞内では核内に局在し (Ref. 3) 、転写不活性なヘテロクロマチンと結合する (Ref. 4)。
機能
クラスIIに分類されるHDAC (ヒストン脱アセチル化酵素) の一種で、NAD依存的HDAC活性を持ち、ヒストンH3の9番目と56番目のリジンを脱アセチル化する (Ref. 5, 6)。ヒストンH3の9番目のリジンの脱アセチル化はテロメアの保護 (Ref. 5) や、NF-κBのサブユニットRELAとの結合を介した遺伝子発現や寿命制御に働く (Ref. 7)。また、ADPリボシル化活性も持つ (Ref. 3)。
老化・老年病における意義
ヒトの老化におけるSIRT6の役割は明らかとなっていないが、Sirt6ノックアウトマウスおよびSirt6トランスジェニックマウスを用いた解析が行われている。Sirt6ノックアウトマウスは野生型と比べ体が小さく寿命は4週間で、白血球の減少、骨密度の低下等の老化様の表現型を示した (Ref. 8)。また、Sirt6を欠損させた細胞はDNA損傷感受性を示し、SIRT6がDNA修復機構の一つ塩基除去修復 (BER) に働くことが示された (Ref. 8)。一方、Sirt6トランスジェニックマウスの雄は、野生型よりも寿命が長くなり、血清中のIGF1 (insulin-like growth factor 1) の低下が見られた (Ref. 9)。
Database
参考文献
1) Frye RA. Phylogenetic classification of prokaryotic and eukaryotic
Sir2-like proteins. Biochem Biophys Res Commun. 273:793-8, 2000 (PMID:
10873683)
2) Frye RA. Characterization of five human cDNAs with homology
to the yeast SIR2 gene: Sir2-like proteins (sirtuins) metabolize NAD and may
have protein ADP-ribosyltransferase activity. Biochem Biophys Res Commun.
260:273-9, 1999 (PMID: 10381378)
3) Liszt G, Ford E, Kurtev M, Guarente
L. Mouse Sir2 homolog SIRT6 is a nuclear ADP-ribosyltransferase. J Biol
Chem. 280:21313-20, 2005 (PMID: 15795229)
4) Michishita E, Park JY,
Burneskis JM, Barrett JC, Horikawa I. Evolutionarily conserved and
nonconserved cellular localizations and functions of human SIRT proteins.
Mol Biol Cell. 16:4623-35, 2005 (PMID: 16079181)
5) Michishita E, McCord
RA, Berber E, Kioi M, Padilla-Nash H, Damian M, Cheung P, Kusumoto R,
Kawahara TL, Barrett JC, Chang HY, Bohr VA, Ried T, Gozani O, Chua KF. SIRT6
is a histone H3 lysine 9 deacetylase that modulates telomeric chromatin.
Nature. 452:492-6, 2008 (PMID: 18337721)
6) Schwer B, Schumacher B,
Lombard DB, Xiao C, Kurtev MV, Gao J, Schneider JI, Chai H, Bronson RT, Tsai
LH, Deng CX, Alt FW. Neural sirtuin 6 (Sirt6) ablation attenuates somatic
growth and causes obesity. Proc Natl Acad Sci U S A. 107:21790-4, 2010
(PMID: 21098266)
7) Kawahara TL, Michishita E, Adler AS, Damian M, Berber
E, Lin M, McCord RA, Ongaigui KC, Boxer LD, Chang HY, Chua KF. SIRT6 links
histone H3 lysine 9 deacetylation to NF-kappaB-dependent gene expression and
organismal life span. Cell. 136:62-74, 2009 (PMID: 19135889)
8)
Mostoslavsky R, Chua KF, Lombard DB, Pang WW, Fischer MR, Gellon L, Liu P,
Mostoslavsky G, Franco S, Murphy MM, Mills KD, Patel P, Hsu JT, Hong AL,
Ford E, Cheng HL, Kennedy C, Nunez N, Bronson R, Frendewey D, Auerbach W,
Valenzuela D, Karow M, Hottiger MO, Hursting S, Barrett JC, Guarente L,
Mulligan R, Demple B, Yancopoulos GD, Alt FW. Genomic instability and
aging-like phenotype in the absence of mammalian SIRT6. Cell. 124:315-29,
2006 (PMID: 16439206)
9) Kanfi Y, Naiman S, Amir G, Peshti V, Zinman G,
Nahum L, Bar-Joseph Z, Cohen HY. The sirtuin SIRT6 regulates lifespan in
male mice. Nature. 483:218-21, 2012 (PMID: 22367546)
作成者
小山浩史、清水孝彦 20120823
Update 20120903