TYMP; THYMIDINE PHOSPHORYLASE
[別名]
TP
ECGF, ECGF1; ENDOTHELIAL CELL GROWTH FACTOR, PLATELET-DERIVED
PDECGF, PDECGF1; PLATELET-DERIVED ENDOTHELIAL CELL GROWTH FACTOR
GLIOSTATIN

キーワード

 mtDNA, MNGIE, multiple deletions, depletion, somatic point mutations

歴史とあらまし

 常染色体劣性遺伝疾患であるミトコンドリア病mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE)は、臨床的に重篤な消化管運動不全に伴う著しい「るいそう」、外眼筋麻痺、末梢神経障害、白質脳症、ミオパチーなどを認め(Ref.1,2)、様々な早老症状を伴い極めて短命である。その原因遺伝子がヒト22番染色体長腕のテロメア近傍に局在することが1998年にHiranoらにより報告され(Ref.3)、その後この遺伝子がチミジン加リン酸分解酵素(EC 2.4.2.4)であるチミジン・ホスホリラーゼ(thymidine phosphorylase) をコードする遺伝子TYMPであることが証明された(Ref.4)。この疾患の特徴は、ミトコンドリアDNA (mtDNA)にmultiple deletion(多重欠失)・depletion(量的枯渇)(Ref.5)、さらにsite-specific somatic point mutation(部位特異的体細胞点変異)(Ref.6)という様々な異常の蓄積を認めることである。

分子構造

 TYMP遺伝子は、ヒト22番染色体テロメア近傍(22q13.33)に局在し10個のエクソンで構成されている。分子量は約55kDa。

機能

 MNGIE患者でほぼ完全欠損するTYMPは、DNA合成の材料チミジン (dT)分解経路の最初の反応を触媒し、dT→チミンに代謝される際に働く必要不可欠な酵素である(Ref.7,8)。TYMPの基質であるdTは、過量でDNA合成障害が起こるため、通常の生体内では低濃度に維持されている。患者血清中にはdTとともに、同じくTYMPの基質であるデオキシウリジン (dU) も著増している (Ref.7)。通常、TYMPは、胃腸、脳、末梢神経、脾臓、膀胱などで発現し、骨格筋はTYMPを発現していないが、患者には明らかなミトコンドリア筋症が存在することから、MNGIEの病態は局所的な問題ではなく、血清中のdTとdUの増加により全身のmtDNA合成・メンテナンス調節機構のバランスが破綻し、mtDNA異常を引き起こしているのではないかと予想されている(Ref.9)。MNGIE患者のmtDNAに存在する多様な異常の蓄積(multiple deletions; depletion; site-specific somatic point mutation)は、(1)ミトコンドリアと核のnucleotide poolが独立して存在していること、(2) mtDNAの代謝は主にsalvage passwayに依存していること、さらにmtDNAには酸化的障害に対しては有効に働く塩基除去修復機構が備わっていることがわかっているが、(3) mtDNAは核DNAとは異なり、ヌクレオチド除去修復は欠如していることなども要因として考えられる。

老化・老年病における意義

 1989年に発表されたLinnaneらによる仮説「老化や変性疾患に対するmtDNA変異の蓄積の重要性」(Ref.9)の発表以降、体細胞のmtDNA変異の蓄積が老化の重要な現象であることを支持する研究は、活性酸素種の関与などで議論が分かれているが、mtDNA変異の蓄積を呈するヒトの疾患であるMNGIEや別項で紹介するmtDNA複製酵素(POLG)異常症などに対する詳細な検討によって、目覚ましい進展がみられた。マウスではヒトとDNA代謝経路が異なり、TYMPノックアウトマウスは明らかな表現型を示さないため病態の検討が難しいが(Ref.10)、mtDNA変異が蓄積することにより臓器障害及び老化が促進される可能性が示唆されている。今後の研究の更なる発展が期待される。

Database

TYMP

参考文献

 1) Hirano M, Lagier-Tourenne C, Valentino ML, Marti R, Nishigaki Y. Thymidine phosphorylase mutations cause instability of mitochondrial DNA. Gene 354:152-156, 2005 (PMID: 15975738)
2) Hirano M, Nishigaki Y, Marti R. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE): a disease of two genomes. Neurologist 10:8-117, 2004 (PMID: 14720311)
3) Hirano M, Garcia-de-Yebenes J, Jones AC, Nishino I, DiMauro S, Carlo JR, Bender AN, Hahn AF, Salberg LM, Weeks DE, Nygaard TG. Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy syndrome maps to chromosome 22q13.32-qter. Am J Hum Genet 63:526-33, 1998 (PMID: 9683610)
4) Nishino I, Spinazzola A, Hirano M. Thymidine phosphorylase gene mutations in MNGIE, a human mitochondrial disorder. Science 283:689-692, 1999 (PMID: 9924029)
5) Nishigaki Y, Marti R, Hirano M. ND5 is a hot-spot for multiple atypical mitochondrial DNA deletions in mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. Hum Mol Genet 13:91-101, 2004 (PMID: 14613972)
6) Nishigaki Y, Marti R, Copeland WC, Hirano M. Site-specific somatic mitochondrial DNA point mutations in patients with thymidine phosphorylase deficiency. J Clin Invest 111:1913-1921, 2003 (PMID: 12813027)
7) Marti R, Nishigaki Y, Hirano M. Elevated plasma deoxyuridine in patients with thymidine phosphorylase deficiency. Biochem Biophys Res Commun 303: 14-18, 2003 (PMID: 12646159)
8) Hirano M, Marti R, Spinazzola A, Nishino I, Nishigaki Y. Thymidine phosphorylase deficiency causes MNGIE: an autosomal recessive mitochondrial disorder. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 23:1217-1225, 2004 (PMID: 15571233)
9) Linnane AW, Marzuki S, Ozawa T, Tanaka M. Mitochondrial DNA mutations as an important contributor to ageing and degenerative diseases. Lancet 1:642-645, 1989 (PMID: 2564461)
10) López LC, Akman HO, García-Cazorla A, Dorado B, Martí R, Nishino I, Tadesse S, Pizzorno G, Shungu D, Bonilla E, Tanji K, Hirano M. Unbalanced deoxynucleotide pools cause mitochondrial DNA instability in thymidine phosphorylase-deficient mice. Hum Mol Genet 18:714-722 2009 (PMID: 19028666)

作成者

西垣 裕 20111225

Update 20130628

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