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WRN; WERNER SYNDROME GENE
[別名]
RECQL2; RECQ
PROTEIN-LIKE 2
RECQ3; DNA HELICASE,
RECQ-LIKE, TYPE 3
キーワード
早老症、エキソヌクレアーゼ、DNAヘリカーゼ、テロメア、DNA修復
歴史とあらまし
ウェルナー症候群は、1904年にドイツの内科医オットー・ウェルナーにより臨床報告された早老症の一種である (Ref.1)。1996年にポジショナルクローニングによって、ウェルナー症候群の原因遺伝子として、ヒト8番染色体上にあるWRNが同定された (Ref. 2)。
分子構造
WRNは1,432アミノ酸からなる分子量162 kDaの蛋白質で、大腸菌からヒトまで保存されているRecQヘリカーゼファミリーの一つである (Ref. 2)。N末端にエキソヌクレアーゼドメイン (Ref. 3, Ref. 4)、中央にATP依存性DNAヘリカーゼドメイン (Ref. 2)、C末端に核移行シグナル (Ref. 5) が存在する。正常なWRNは核内に局在するが、ウェルナー症候群患者ではWRNにナンセンス変異やスプライシング異常変異が存在し、核移行シグナルを欠いたWRNが作られ機能不全となる (Ref. 5)。また、他の蛋白質との結合に働くRQC (RecQ C-terminal) ドメイン (Ref. 6)、DNA二重鎖切断部位への結合に働くHRDC (helicase and RnaseD C-terminal) ドメイン (Ref. 7) も持つ。
機能
WRNは酵素活性として、ATP依存性のDNAヘリカーゼ活性 (Ref. 8)、3’→5’エキソヌクレアーゼ活性 (Ref. 3) を持つ。生理機能としては、DNA複製、塩基除去修復 (BER)、DNA二重差切断修復 (DSBR)、転写、テロメアの維持と多様な機能を持ち、遺伝子修復と染色体の安定性の維持に働く (Ref. 9)。
老化・老年病における意義
ウェルナー症候群の患者は、外見的には低身長、低体重であり、思春期以降に、若年性白内障、毛髪変化 (白髪、脱毛)、皮膚の萎縮や硬化や潰瘍形成、軟部組織 (アキレス腱) の石灰化、鳥様顔貌、嗄声 (しわがれ声) といった臨床症状を示す。糖尿病、動脈硬化、悪性腫瘍を合併することが多く、寿命低下の原因となる (Ref. 10)。また、肘や膝や踵に好発する難治性の皮膚潰瘍の悪化により四肢切断に至りQOLが損なわれるケースも多い。患者の寿命は40〜50歳と言われている。根本的治療法は開発されていないが、各臨床症状や合併症に対する治療法の研究が進み、近年患者の寿命は延長されている。Wrnノックアウトマウスは、単独ではヒトのように加齢や寿命低下といった表現型を示さない (Ref. 11)。しかし、テロメラーゼやp53のノックアウトマウスと掛け合わせると寿命低下等の表現型を示す (Ref. 12, 13)。ヒトとマウスで表現型が異なる原因は、マウスのテロメアがヒトよりも長いことによると考えられ、WRNがヒト細胞内でテロメアの維持に重要であると言える。
Database
参考文献
1) Werner CWO. Über Katarakt in Verbindung mit Sklerodermie. Thesis:Kiel
university. Schmidt & Klaunig. 1904
2) Yu CE, Oshima J, Fu YH, Wijsman
EM, Hisama F, Alisch R, Matthews S, Nakura J, Miki T, Ouais S, Martin GM,
Mulligan J, Schellenberg GD. Positional cloning of the Werner's syndrome
gene. Science. 272:258-62, 1996 (PMID: 8602509)
3) Huang S, Li B, Gray
MD, Oshima J, Mian IS, Campisi J. The premature ageing syndrome protein,
WRN, is a 3'-->5' exonuclease. Nat Genet. 20:114-6, 1998 (PMID: 9771700)
4) Kamath-Loeb AS, Shen JC, Loeb LA, Fry M. Werner syndrome protein. II.
Characterization of the integral 3' --> 5' DNA exonuclease. J Biol Chem.
273:34145-50, 1998 (PMID: 9852074)
5) Matsumoto T, Shimamoto A, Goto M,
Furuichi Y. Impaired nuclear localization of defective DNA helicases in
Werner's syndrome. Nat Genet. 16:335-6, 1997 (PMID: 9241267)
6) Lee JW,
Harrigan J, Opresko PL, Bohr VA. Pathways and functions of the Werner
syndrome protein. Mech Ageing Dev. 126:79-86, 2005 (PMID: 15610765)
7)
Lan L, Nakajima S, Komatsu K, Nussenzweig A, Shimamoto A, Oshima J, Yasui A.
Accumulation of Werner protein at DNA double-strand breaks in human cells. J
Cell Sci. 118:4153-62, 2005 (PMID: 16141234)
8) Gray MD, Shen JC, Kamath-Loeb
AS, Blank A, Sopher BL, Martin GM, Oshima J, Loeb LA. The Werner syndrome
protein is a DNA helicase. Nat Genet. 17:100-3, 1997 (PMID: 9288107)
9)
Rossi ML, Ghosh AK, Bohr VA. Roles of Werner syndrome protein in protection
of genome integrity. DNA Repair. 9:331-44, 2010 (PMID: 20075015)
10) Goto
M. Hierarchical deterioration of body systems in Werner's syndrome:
implications for normal ageing. Mech Ageing Dev. 98:239-54, 1997 (PMID:
9352493)
11) Lebel M, Leder P. A deletion within the murine Werner
syndrome helicase induces sensitivity to inhibitors of topoisomerase and
loss of cellular proliferative capacity. Proc Natl Acad Sci U S A.
95:13097-102, 1998 (PMID: 9789047)
12) Chang S, Multani AS, Cabrera NG,
Naylor ML, Laud P, Lombard D, Pathak S, Guarente L, DePinho RA. Essential
role of limiting telomeres in the pathogenesis of Werner syndrome. Nat
Genet. 36:877-82, 2004 (PMID: 15235603)
13) Lombard DB, Beard C, Johnson
B, Marciniak RA, Dausman J, Bronson R, Buhlmann JE, Lipman R, Curry R,
Sharpe A, Jaenisch R, Guarente L. Mutations in the WRN gene in mice
accelerate mortality in a p53-null background. Mol Cell Biol. 20:3286-91,
2000 (PMID: 10757812)
作成者
小山浩史、清水孝彦 20120822
Update 20130628