老化ゲノムバイオマーカー研究チーム　

　研究テーマ：老化制御　

　主な研究　(3)

シトルリン化蛋白質とアルツハイマー病

　アルツハイマー病の確固たる原因は未だほとんど解明されていません。アルツハイマー病での特徴的な病理所見としてアミロイドベータ蛋白質（Aβ）が蓄積した老人斑や、リン酸化タウ蛋白質が蓄積した神経原線維変化は有名です。

　これら蛋白質は、本来、正常な機能を果たしていたものがやがて様々な修飾を受け異常化し、神経細胞の内側や外側に蓄積したためと考えられます。異常蛋白質の蓄積は、アルツハイマー病の他にパーキンソン病や脊髄小脳変性症など多くの神経変性疾患（神経難病）で観察されます。近年、これら異常蛋白質が蓄積した神経変性疾患を「コンフォメーション（構造）病」と総称しています。最近の研究で、多くの種類の異常タンパク質が明らかになってきました。私たちは、アルツハイマー病の脳で蛋白質中のアルギニンという塩基性アミノ酸がシトルリンという中性アミノ酸に変換された異常な蛋白質（シトルリン化蛋白質と総称）が多く出現することを見出しました。元来、シトルリンは、遺伝暗号にないアミノ酸です。従って、遺伝暗号であるDNAから蛋白質が合成される過程でシトルリンが挿入される可能性はありません。また、アルギニンをシトルリンに変換する酵素も同定しました。この酵素は、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ(PAD)と呼ばれ、脳内の至る所に存在します。しかし、この酵素の反応産物であるシトルリン化蛋白質は正常な脳にほとんど存在しません。その理由は、酵素の活性化に高濃度のカルシウムイオンを必要とするからです。通常、細胞内のカルシウム濃度は低く抑えられています。本研究では、アルツハイマー病の発症にシトルリン化蛋白質が関与することを明らかにしようとしています。