老化制御研究チーム　

　研究テーマ：

健康長寿ゲノム探索研究

１．ミトコンドリアDNAに関する研究

西垣　裕、細矢博子

研究協力者：上野仁美

　ミトコンドリアDNA、ミトコンドリア病、遺伝子変異、遺伝子多型

A. ミトコンドリア病に関連するミトコンドリアDNA研究

a) ミトコンドリア病の病因変異解析系の確立

b)日本人統合失調症患者におけるミトコンドリアDNA多型の解析

B. 生活習慣病に関連するミトコンドリアDNAの特徴

a) 剖検病理検体DNAの解析

b)生活習慣病に関連するミトコンドリアDNA、核DNAの遺伝子多型解析
　

　a) ミトコンドリア病の病因変異解析系の確立

　ミトコンドリアDNAに生じた遺伝子変異は、多様な疾患、ミトコンドリア脳筋症、心筋症、糖尿病、難聴、遺伝性神経萎縮などの病因になります。しかしそれらの病因変異が多岐にわたるので、それぞれの変異を検出するためには、現在、複雑な手法が必要です。したがって、これらの多様なミトコンドリアDNA変異を簡便・迅速・網羅的に解析するシステムを構築することが、本研究の目的です。ミトコンドリア病診断法として本法が確立されることで、患者の早期発見・早期治療開始につながるだけでなく、本法は様々な疫学的解析に応用することが可能であり、社会に貢献できる範囲は、はかり知れません。尚、本研究の成果の一部は、世界的に権威が高い全米神経学会（American Academy of Neurology）の2009年度総会にて発表され、全3,000演題中、Top 5%演題の一つに選ばれました。また本研究は、ミトコンドリア病に関する世界中の主要な研究所・病院との共同研究です。

　b)日本人統合失調症患者におけるミトコンドリアDNA多型の解析

　統合失調症は、多因子遺伝子病であり、脳に症状があらわれるという点でミトコンドリア病と共通しています。また統合失調症の発症には，遺伝的背景および環境要因の双方が関与していると考えられています。本研究では統合失調症患者群95名について統合失調症発症に対するミトコンドリアDNAの遺伝子多型および遺伝子変異の関与について検討を行いました。統合失調症と診断された日本人患者93例とmtDNA全塩基配列を決定した統合失調症でない日本人784人を対象にmtDNA全塩基配列を決定した。解析結果から統合失調症患者のなかにはこれらのmtDNAのレアバリアントが発症に関与する症例が存在する可能性があると考えられます。

B. 生活習慣病に関連するミトコンドリアDNAの特徴

　近年、寿命や様々な疾患感受性などの個人体質決定因子の一つとして、核のDNA遺伝子多型とともにミトコンドリアDNAの遺伝子多型が重要であることがわかってきました。特に我々が開発したミトコンドリアDNAにおける網羅的遺伝子多型解析の結果、遺伝子多型と糖尿病・メタボリック症候群・脳梗塞・心筋梗塞などの生活習慣病への易罹患性の相違があることが明らかになっています。これらミトコンドリアDNAおよび核DNAの遺伝子多型を網羅的に解析することで生活習慣病に関係する遺伝的体質を知ることができ、生活習慣の改善に貢献できると考えています。現在、下記に列挙したプロジェクトを通じて、糖尿病・メタボリック症候群・脳梗塞・心筋梗塞・慢性腎臓病などの生活習慣病と、それらに関連するミトコンドリアDNAおよび核DNA多型を分析中です。また、他施設と共同で生活習慣病の疾患群を対象に核DNAの遺伝子多型を評価しています。これらの調査結果の一部は、英文科学誌に掲載されています。

　a) 剖検病理検体DNAの解析

1. ミトコンドリアDNA・核DNA調査を通じ、病理的評価との統計的解析を試みています。（共同研究：東京都健康長寿医療センター病理診断部、その他）

2. パラフィン包埋解剖検体を用いたミトコンドリアDNA調査手法の確立

　b)生活習慣病に関連するミトコンドリアDNA、核DNAの遺伝子多型解析

健康な中高齢者集団（お達者健診：参加薬500人、草津町にっこり健診：参加約650人）における生活習慣病とミトコンドリアゲノム関連解析（共同研究：東京都老人総合研究所 自立促進と介護予防研究チーム、同社会参加とヘルスプロモーション研究チーム、その他）