加齢臓器障害研究グループ

丸山直記（副所長）

◎分子病理学研究サブグループ
　石神昭人、久保幸穂、半田節子

非常勤研究員：飯塚利彦（東京医科歯科大学）

◎老化レドックス制御研究サブグループ
金子孝夫、松本茂信、新海　正、本田修二、三浦ゆり、田原正一

非常勤研究員：本田陽子

◎免疫学的老化研究サブグループ
　　清水　淳

老化、SMP30、アポトーシス、脱イミノ化蛋白質、神経筋接合部位、腎硬化症、酸化ストレス、抗酸化酵素、フリーラジカル、老化防御物質、成長ホルモン、IGF-1、長寿命、遺伝子変異、線虫、細胞応答、ジヒドロピラジン、免疫、CD4Ｔ細胞、免疫抑制

　加齢に伴い私たちの身体機能は低下し様々な故障も増加してきます。このような加齢現象の背後には身体を構成する様々な分子や臓器機能の変化が存在しています。私たちの研究グループは老化の成立や老年病の発症する原因を分子レベルや免疫システムの観点から解明し、その成果を予防や治療に応用することを目的としています。この目的を達成するために分子レベルの異常が個体レベルの異常につながる過程を実験動物やヒトの細胞などを用いて証明しようとしています。さらに研究内容に独創性を持たせるために私たちが発見した分子や現象を中心に解析することにより老化や老年病の解明を進めています。

　分子病理学的研究サブグループは加齢に伴い減少する生体分子SMP30を発見し、老化における重要性を明らかにしてきました。この分子は生体内外からの傷害（アポトーシスなど）に対して細胞の抵抗性を増強し寿命を延長させることを明らかにしました。もう一つの重要なテーマである脱イミノ化酵素は身体を構成する蛋白質が古くなり、不要となったことをしめす目印を付ける働きを持っています。このような目印が種々の老年病の原因や指標となることを次第に明らかにしています。

　加齢に伴い健常なレドックス（酸化還元）状態が酸化型に偏り老化現象が生じます。老化レドックス制御研究サブグループはヒトの寿命や老化に最も影響が大きいと考えられている活性酸素種（ROS）の制御を研究しています。このような研究はアルツハイマー病、動脈硬化、糖尿病、パーキンソン病、虚血性疾患、癌などの予防・防止に寄与します。私たちのグループは植物由来抗酸化物質がROSによるDNAや脂質の酸化傷害および発癌物質によるDNA酸化傷害や発癌を抑制することや、成長ホルモン欠如によるエネルギー代謝の高い臓器で抗酸化酵素活性が亢進することが明らかにしました。線虫を使った実験では老化速度・寿命を制御する遺伝子を発見しました。低線量の放射線を照射すると核酸代謝に関与する酵素発現が一過性に高まりますが、この応答が老化で弱まることや、糖代謝中間体ジヒドロピラジンによるＤＮＡ切断反応には酸素分子が必要で、ある種の金属イオンにより増強されることを明らかにしました。

　ウイルス・細菌などの異物が侵入してくると、身体をまもる仕組みとしての「免疫」が働き、これらの異物を攻撃・排除します。しかし、加齢に伴い免疫機能は低下する傾向があります。免疫力が低下すると感染症にかかり易くなり、健康長寿を目指すには大きな問題となります。免疫学的老化研究サブグループは免疫を担う様々な細胞群の内で中心的な役割を果たしているCD4Ｔ細胞に着目し、この細胞が加齢に伴い、どのような機能変化をきたすのか、またその原因について、細胞・分子レベルでの解析を行っています。

　私たちは特徴ある３つのサブグループから構成されていますが、実は私たちの研究対象は生体内において密接に関連していることが最近、次第に明らかになっています。３つのサブグループの連携による新しい老化・老年病の研究も模索しています。

◎分子病理学的研究
1)　加齢指標蛋白質SMP30と加齢臓器障害
2)　脱イミノ化酵素PADと加齢臓器障害
3)　神経筋接合部位構成の分子生物学
4)　加齢に伴う腎障害

◎老化レドックス制御研究
5)　酸化傷害の老化への影響（老化レドックス制御）
6)　ホルモンによる抗酸化能の調節と老化・寿命
7)　ジヒドロピラジン誘導体から発生するフリーラジカル種
8)　活性酸素シグナルによる老化制御
9)　ストレス応答と老化

◎免疫学的老化研究
10) 老化に伴うCD4Ｔ細胞の免疫抑制能獲得機構（免疫学的老化）

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