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[BCL2 family]
BCL2; B-CELL CLL/LYMPHOMA 2
[別名]
ONCOGENE
B-CELL LEUKEMIA 2
MCL1; MYELOID CELL LEUKEMIA SEQUENCE 1
BCL2A1; BCL2-RELATED PROTEIN A1
[別名]
BFL1; BCL2-RELATED GENE BFL1
BAX; BCL2-ASSOCIATED X PROTEIN
BAK1; BCL2 ANTAGONIST KILLER 1
[別名]
BAK
BCL2L7
BOK; BCL2-RELATED OVARIAN KILLER
[別名]
BCL2L9; BCL2-LIKE 9
BAD; BCL2 ANTAGONIST OF CELL DEATH
[別名]
BCL2-BINDING PROTEIN; BCL2L8
BCL2-BINDING COMPONENT 6
BID; BH3-INTERACTING DOMAIN DEATH AGONIST
BMF; BCL2-MODIFYING FACTOR
HRK; HARAKIRI
[別名]
BCL2-INTERACTING PROTEIN
DP5
BETA-SITE APP-CLEAVING ENZYME 1; BACE1
[別名]
ASP2
BETA-SITE APP-CLEAVING ENZYME 2; BACE2
[別名]
ASP1
キーワード
ミトコンドリア、アポトーシス、癌、自己免疫疾患、老人性難聴
歴史とあらまし
1985年、ヒト濾胞性リンパ腫から単離された癌遺伝子としてBcl-2遺伝子が報告された (Ref 1)。1988年にはマウスのB細胞リンパ腫におけるアポトーシス抑制効果が報告され(Ref 2)、Bcl-2はアポトーシスを制御する遺伝子と考えられるようになった。その後Bcl-2に構造が類似したタンパク質が多数同定されるとともに、アポトーシスを抑制するグループと促進するグループに大別されることが判明した。
分子構造
ヒトBcl-2遺伝子は第18染色体上に位置し、分子量26kDaのタンパク質をコードする。BCL-2ファミリーに属するタンパク質はBH (Bcl-2 homology) ドメインと呼ばれるアミノ酸配列を1つ以上有しており、またC末端側に疎水性の高いTM（transmembrane）領域を有している。現在Blc-2ファミリーはその機能と構造から3つのグループに分類されている (Ref 3 Fifure1B参照)。Antiapoptotic memberには、Bcl-2やBcl-XL、Mcl-1などのアポトーシスを抑制するメンバーが含まれる。このメンバーに含まれるタンパク質の多くはBH1からBH4までの4つ全てのドメインを有する。Multi-BH proapoptoticにはBaxやBak、Bokなどのアポトーシスを促進するメンバーが含まれ、BH4を除く3つのBHドメインを有している。BH3-onlyには、BadやBid、Bik、Bimなどのアポトーシスを促進するメンバーが含まれる。アポトーシス促進機能はMulti-BHと同等であるが、BH3のみを有する点でMulti-BHと構造的に異なる。
機能
Bcl-2ファミリータンパク質の主要機能は、ミトコンドリアにおけるアポトーシスの制御である。紫外線やγ線照射、また活性酸素による酸化ストレスなど種々の刺激は、BAX及びBAKの活性化を通じてアポトーシスを引き起こす。アポトーシスを引き起こす刺激はミトコンドリアの膜透過性を亢進させ、ミトコンドリアの内膜と外膜の間に局在するアポトーシス誘導タンパク質（シトクロムcやSmac/Diablo）を細胞外へと流出させる。Bcl-2ファミリータンパク質は主にミトコンドリアの膜透過性を制御し、これらのアポトーシス誘導タンパク質の細胞質への流出を抑制する（Ref 4）。細胞外へ流出したシトクロムcとApaf-1で形成される複合体はカスパーゼ9を活性化、さらにカスパーゼ3、6、7を活性化することでアポトーシスが起こる。（Ref 5 Figure3参照）。またBH3-onlyタンパク質の多くは通常ミトコンドリア以外の場所に不活性状態で存在しており、アポトーシス刺激に応じてミトコンドリアへと移行した後活性化する（Ref 6）。活性型BH3-onlyタンパク質はミトコンドリア上でAntiapoptotic memberを抑制し、Multi-BH proapoptoticを活性化することでミトコンドリアの膜透過性を亢進させると考えられている（Ref 7, 8）。
老化・老年病における意義
アポトーシスは癌や神経変性疾患、自己免疫疾患等種々の疾患に関与することが知られており、BCL-2ファミリーのアポトーシス制御機能を利用した治療薬の開発が進められている
(Ref
9)。Bad模倣薬であるABT-737やABT-263は、動物実験において癌細胞のアポトーシスを特異的に促進することにより癌の進行を抑えることが報告されている
(Ref 10, 11)。また、過剰なアポトーシスを抑制するBCL-2はⅠ型糖尿病やリウマチなどの自己免疫疾患の治療薬として期待されている (Ref
12, 13)。
老化に伴う漸進的な聴力低下である老人性難聴はその発症メカニズムが不明であり、治療はできないというのが定説であった。しかし15ヶ月齢のBakノックアウトマウスで測定された聴性脳幹反応（Auditory
brainstem
responses、ABR）は若齢の野生型マウスと同等であったこと、またこのノックアウトマウスでは蝸牛有毛細胞のアポトーシスが抑制されていたことから、Bak遺伝子が老人性難聴の発症を制御していると考えられている
(Ref 14)。
Database
BCL2
MCL1
BCL2A1
BAX
BAK1
BOK
BAD
BID
BMF
HRK
参考文献
1) Tsujimoto Y, Cossman J, Jaffe E, Croce CM. Involvement of the bcl-2 gene in
human follicular lymphoma. Science 228:1440-3, 1985,
(PMID: 3874430)
2) Vaux DL, Cory S, Adams, JM. Bcl-2 gene promotes haemopoietic cell survival
and cooperates with c-myc to immortalize pre-B cells. Nature 335:440-2, 1988,
(PMID: 3262202)
3) Leibowitz B, Yu J. Mitochondrial signaling in cell
death via the Bcl-2 family. Cancer Biol Ther 9:417-22, 2010,
(PMID: 20190564)
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mitochondria. J Cell Physiol 195:158-67, 2003,
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5) Guicciardi ME, Gores GJ. Apoptosis: a mechanism of acute and chronic liver
injury. Gut 54:1024-33, 2005,
(PMID: 15951554)
6) Puthalakath H, Strasser A. Keeping killers on a tight
leash: transcriptional and post-translational control of the pro-apoptotic
activity of BH3-only proteins. Cell Death Differ 9:505-12, 2002,
(PMID: 11973609)
7) Shibayama K, Doi Y, Shibata N, Yagi T, Nada T, Iinuma Y, Arakawa Y. Apoptotic
signaling pathway activated by Helicobacter pylori infection and increase of
apoptosis-inducing activity under serum-starved conditions. Infect Immun
69:3181-9, 2001,
(PMID: 11292739)
8) Green JM, Alvero AB, Kohen F, Mor G. 7-(O)-Carboxymethyl
daidzein conjugated to N-t-Boc-hexylenediamine: a novel compound capable of
inducing cell death in epithelial ovarian cancer stem cells. Cancer Biol Ther
8:1747-53, 2009,
(PMID: 19738422)
9) Rudin Cm, Thompson CB. Apoptosis and disease:
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10) Del Gaizo Moore V, Brown JR, Certo M, Love TM, Novina CD,
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strategy. Diabetes 52: 1423-32, 2003,
(PMID: 12765953)
14) Someya S, Xu J, Kondo K, Ding D, Salvi RJ, Yamasoba T, Rabinovitch PS,
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C57BL/6J mice is mediated by Bak-dependent mitochondrial apoptosis. Proc Natl
Acad Sci USA 106:19432-7, 2009,
(PMID: 19901338)
作成者
柳井修一 20111122
Update 20120215