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FOXO1A; FORKHEAD BOX O1A
[別名]
FOXO1
FKHR;
FORKHEAD IN RHABDOMYOSARCOMA
FORKHEAD,
DROSOPHILA, HOMOLOG OF, IN RHABDOMYOSARCOMA
daf-16
キーワード
フォークヘッド、転写因子、インスリン、IGF-1
歴史とあらまし
daf-16は線虫Caenorhabditis elegans の環境ストレスによる発生スイッチに関わる遺伝子として見出されたが（1）、近年、老化速度・寿命の主要調節因子の一つであることが明らかになった (2, 3, 4)。フォークヘッド遺伝子ファミリーのサブグループFOXO遺伝子の一つである。フォークヘッド遺伝子は広く発生分化に関わるが、特にFOXO遺伝子は刺激に応答して細胞死やストレス防御、老化速度を決定する上で種を越えて中心的な役割を果たすことが示されてきた（5）。
分子構造
DNAと結合するフォークヘッドドメイン構造を持つ。
機能
フォークヘッド型転写因子である。インスリン／ IGF-1の刺激によりインスリン／ IGF-1受容体からPI3キナーゼを経てプロテインキナーゼB（AKT、SGK-1）によりFOXOのアミノ酸がリン酸化される。核内に局在し転写活性を持つFOXOはリン酸化により細胞質に移行し転写が抑制される(6)。またTGFβやJNK、熱ショック転写因子などのシグナル伝達との交差点としての役割を果たす(5)。
老化・老年病における意義
線虫やショウジョウバエではDAF-16/FOXOはインスリン／IGF-1シグナルに従って老化速度・寿命を決定する遺伝子の発現を調節すると考えられている（3, 4, 7）。どのような遺伝子が発現され老化を制御しているかについては現在多くの研究が進行している(8)。われわれは酸化ストレス防御に関わるミトコンドリア局在MnSODの発現を調節していることを報告した（9）。MnSODはレドックス制御に関わり寿命の微調整を行う（10）。また発現の調節を受けるトレハロース6リン酸合成酵素が寿命の調節に直接関わり、産物であるトレハロースが線虫の寿命を延長させることを示した（11）。ローヤルゼリーの線虫寿命を延長させる分画が少なくとも一部はDAF-16を通して働いていることを報告した（12）。マウスにおいてもFOXOがMnSOD発現を調節することが示されている（13）。またヒトのFOXO3Aの遺伝子の変化が長寿と付随していることも報告されており（14）、FOXOの老化速度・寿命制御作用は種を越えた共通のものと考えられる。
Database
FOXO1A: MIM 136533
FOXO3A:
MIM 602681
参考文献
1) C. elegans II. Eds Riddle DL, Blumenthal T, Meyer BJ, Priess JR. Cold
Spring Harbor Lab Press NY 1977 (PMID: 21413221)
2) Larsen PL, Albert PS,
Riddle DL. Genes that regulate both development and longevity in
Caenorhabditis elegans. Genetics 139:1567-1583, 1995 (PMID: 7789761)
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Ogg S, Paradis S, Gottlieb S, Patterson GI, Lee L, Tissenbaum HA, Ruvkun G.
The Fork head transcription factor DAF-16 transduces insulin-like metabolic
and longevity signals in C. elegans. Nature 389:994-999, 1997 (PMID:
9353126)
4) Lin K, Dorman JB, Rodan A, Kenyon C. daf-16: An HNF-3/forkhead
family member that can function to double the life-span of Caenorhabditis
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5) Honda Y, Honda S.
Oxidative stress, gene expression and lifespan. In: Rimbach GH, Packer L
eds. Nutrigenomics: The Role of Oxidants and Antioxidants in Gene
Expression. New York: Marcel Dekker, Inc. pp67-96, 2005
6) Lin K, Hsin H,
Libina N, Kenyon C. Regulation of the Caenorhabditis elegans longevity
protein DAF-16 by insulin /IGF-1 and germline signaling. Nature Genet
28:139-145, 2001 (PMID: 11381260)
7) Giannakou ME, Goss M, Junger MA,
Hafen E, Leevers SJ, Partridge L, Long-Lived Drosophila with Overexpressed
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8) Murphy
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C. Genes that act downstream of DAF-16 to influence the lifespan of
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11) Honda Y,
Tanaka M, Honda S, Trehalose extends longevity in the nematode
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from oxidative stress. Nature 419:316–321, 2002 (PMID: 12239572)
14)
Willcox BJ, Donlon TA, He Q, Chen R, Grove JS, Yano K, Masaki KH, Willcox
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作成者
本田陽子、本田修二、田中雅嗣 20111125
Update 20120629