前頭側頭葉変性症、前頭側頭型認知症、ユビキチン、TDP-43
家族性前頭側頭型認知症(frontotemporal dementia:FTD)の原因遺伝子としては、タウ遺伝子が多数同定されてきた(MAPTを参照)。それ以外のFTDの大多数では、タウ陰性ユビキチン陽性の神経細胞内封入体(neuronal cytoplasmic inclusions:NCI)が出現することが知られており、frontotemporal lobar degeneration with ubiquitinated inclusions(FTLD-U)と呼ばれていた。その一群にprogranulin (PRGN)という遺伝子の変異が発見され(Ref.1)、2006 年不均一核内リボ核酸蛋白(hnRNP)の一種であるTAR DNA-binding protein of 43kDa (TDP-43)が封入体の主要構成成分であることが同定され(Ref.2, 3)、FTLD-TDPの一種である。TDP-43 の細胞内蓄積は孤発性FTLD-U や筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis:ALS)にもみいだされ、TDP-43の異常と神経変性の直接的な関係が証明される礎となった。
593 アミノ酸で構成される糖蛋白であり、12 個のシステイン残基からなるモチーフの7 回半のくりかえし構造と17 アミノ酸からなるシグナルペプチドをもつ。
PGRN は成長因子の一種であり、抗炎症、細胞増殖、創傷治癒、腫瘍形成、発達、など多くのプロセスに関与する。脳では、皮質表層の神経細胞、海馬の錐体細胞および顆粒細胞、小脳のプルキンエ細胞における発現が報告されている。神経系における機能はまだ不明の点が多いが、性行動や神経新生への関与が最近明らかにされた(Ref.4)。
PRGN遺伝子変異によるFTDでは、タウ陰性TDP-43陽性ユビキチン陽性の神経細胞内封入体が出現することが知られており、遺伝性のfrontotemporal lobar degeneration with TDP-43(FTLD-TDP)の一種とされ、家族性FTDの中でMAPT遺伝子変異とともに頻度が高い。FTLD-TDPは、4つの病理サブタイプに分類されるが、長い変性神経突起(dystrophic neurites; DNs)が多く、type Aに該当する(Ref.4)。PGRN 遺伝子の変異は、全てのエクソンとほとんどのイントロンに、病原性が不明なものも含めて147 カ所に一塩基置換、挿入、欠失などが同定されている。ほとんどの変異では、premature termination codon が発生して翻訳が途中で終了し、nonsense-mediated decay によって変異型mRNA が分解されるため、PRGN蛋白の発現量が半減することが発症の原因と考えられている。
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初田裕幸 20121129
Update 20121130