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膵臓の不顕性癌の臨床病理像

背景

膵癌の約70％は手術不能な進行癌であるため、膵癌の病理像の正確な把握には手術検体だけでは限界があり、病理解剖は膵癌の病態を解明する貴重な機会であると考えられる。我々は膵癌の臨床病理学的特徴の解明を目指し、臨床的に指摘されておらず病理解剖で発見された膵臓の不顕性癌について検討した。

方法

当センターの高齢者の連続病理解剖8339症例 (平均79.2歳) の病理標本を再評価した。

結果

剖検8339例のうち膵臓に何らかの病変を認めた症例は511例 (6.1%) であり、そのうち膵臓の原発性腫瘍は240例 (2.9%)、二次性腫瘍 (胃癌、肺癌、血液腫瘍等の転移) は175例 (2.1%) に認めた。原発性腫瘍の多くは浸潤性膵管癌であり (193例、2.3%)、その他に膵管内乳頭粘液性腫瘍11例、神経内分泌腫瘍27例、神経内分泌癌4例、腺房細胞癌1例、漿液性嚢胞腫瘍が1例見られた。浸潤性膵管癌193例のうち、不顕性癌は15例であった。不顕性癌の症例では、臨床的に指摘されていた膵癌症例と比較し、高齢者で、膵尾部に多く、腫瘍径が小さく、高分化型腺癌で早期癌の症例が多いという特徴を示した。しかし、不顕性癌症例の27%は遠隔転移を有する進行癌であった。不顕性癌の病理組織像は、進行癌と同様であり、豊富な線維性間質を伴って浸潤性に増殖し、脈管や神経への侵襲像を認めた (図1)。

考察

浸潤性膵管癌の約8％は不顕性癌であり、不顕性癌であっても進行癌の臨床病理学的特徴を有し、遠隔転移をきたす症例が約1/4を占めていた。このことから、上皮内癌の段階での早期発見が極めて重要であり、通常の病理診断の観察や全割標本における癌の頻度を中心とした知見が、膵上皮内癌の診療の発展に寄与するものと考えられる。

参考文献： Matsuda Y, Ishiwata T, Yachida S, Suzuki A, Hamashima Y, Hamayasu H, Yoshimura H, Honma N, Aida J, Takubo K, Arai T. Clinicopathological Features of 15 Occult and 178 Clinical Pancreatic Ductal Adenocarcinomas in 8339 Autopsied Elderly Patients. Pancreas. 45:234-40, 2016

図1、不顕性癌の病理像、Hematoxylin & Eosin染色

高齢者に多い膵臓の退形成性癌

膵癌の現状

膵癌（浸潤性膵管癌）は極めて予後不良であり，5年生存率は約5％である．膵癌の発症は年齢とともに増加し，わが国の2007年膵癌登録報告では平均年齢は男性で63.9歳，女性で65.9歳，男女比は3：2で男性に多い．財団法人がん研究振興財団による「がんの統計'09」によれば，2007年がん死亡者33万6468人中，膵癌は24634人（男13029人，女11605人）で，部位別がん死亡率で膵癌は男性で5位，女性で4位と上位にあり，男女ともに罹患率と死亡率が増え続けている．治療成績が向上できない理由として，大部分の症例が診断時点においてすでに手術不能状態で発見され約15-20％の症例しか根治切除ができないこと，根治切除を行ったとしても5年生存率は約20%と再発が高率に起こって死に至ることが挙げられる。

膵癌とは？

膵臓の上皮性悪性腫瘍の大半は浸潤性膵管癌と呼ばれる腺癌であり，膵管に似た腺腔形成や粘液産生性を示す．他に稀であるが，膵管内乳頭粘液腺癌 (IPMC)，粘液性嚢胞腺癌 (MCC) ，上皮内癌 (PanIN3) も，病理組織学的には腺癌であるが，肉眼的，臨床的特色の違い等から膵癌取扱い規約 (第6版補訂版，2013年)，及びWHO分類 (2010年) において浸潤性膵管癌と別個に扱われている．浸潤性膵管癌では，中分化型管状腺癌が多くを占め，豊富な線維性間質を伴うことや著明な脈管侵襲像，神経周囲腔浸潤像を認めることが特徴である．さらに，浸潤性膵管癌にはいくつかの亜型があり，膵癌取扱い規約においては腺扁平上皮癌，粘液癌，退形成性癌，さらにWHO分類においては上記3型に加えてhepatoid carcinoma, medullary carcinoma, signet ring cell carcinomaが記載されている。

膵臓の退形成性癌とは？

退形成性癌の組織型分類名は，膵癌取扱い規約とWHO分類において若干異なることに注意が必要である．膵癌取扱い規約においては，退形成性癌 (anaplastic carcinoma) とは別個に，未分化癌 (undifferentiated carcinoma) の分類名を設けているが，WHO分類ではundifferentiated carcinomaとanaplastic carcinomaは同一の疾患を指す分類名として用いられている．膵癌取扱い規約における未分化癌は，WHO分類におけるundifferentiated carcinomaとは全く異なる定義が定められており，腺癌の1亜型ではなく，何ら分化方向を認めない癌であるとされる．また，従来，癌肉腫と呼ばれてきたものも，退形成性癌に分類される。
膵臓の退形成癌では，一部に通常型の浸潤性膵管癌の像を認めることが多いことが診断上で重要になる (図1)．腫瘍間質は極めて乏しく，髄様に癌細胞が増殖する．退形成性癌の特徴的な病理組織像から，①巨細胞型，②多形細胞型，③紡錘細胞型の3型に分けられ，いくつかの型が混在することも多い．①の巨細胞型には，腫瘍細胞が巨細胞を呈する場合 (図2) と，破骨細胞型 (図3) があり，その鑑別には細胞の形態，及び上皮系マーカー (cytokeratin 19, AE1/AE3)，間葉系マーカー (vimentin)，組織球マーカー (CD68) の染色が有用である．腫瘍細胞が巨細胞を呈する場合には，一部に上皮系マーカーの発現が認められ，CD68は陰性であるのに対し，破骨細胞型では多核巨細胞にCD68の発現が認められ，上皮系マーカーは陰性である．紡錘細胞型 (図4) は稀であり，腺癌を一部に確認できなければ診断が困難となる。

図1．退形成性癌の一部に見られた通常型膵癌の像。豊富な線維性間質を伴う高分化型腺癌の像を認める。

図2．退形成性癌．多核巨細胞の核は大小不同を示し (矢印)，cytokeratin 19 (+), CK AE1/AE3 (+), vimentin (+), CD68 (-)を示した。

図3．退形成性癌 (破骨細胞型)．著明な骨形成を伴う．多核巨細胞の核は小円形でそろっており (矢印) ，CD68 (+), CK AE1/AE3 (-)であった。

図4．退形成性癌 (紡錘形細胞型)．異型の強い紡錘形細胞を認める。

臨床的特徴

退形成性癌の臨床的特徴として，予後は通常型の浸潤性膵管癌よりもさらに不良であり，高齢者に多いとされている．浸潤性膵管癌における退形成性癌の割合は，2007年膵癌登録報告 (平均64.7歳) においては0.3％であるのに対し，高齢者 (平均88.1歳) の病理解剖となった症例 (自験例) では3.9％であった．Krasinskasらは， KRASの変異アレルが特異的に増幅されるmutant allele-specific imbalance (MASI) によって，通常型浸潤性膵管癌から退形成性癌に進行することを明らかにした (Mod Pathol, 2013)．このことから，通常型浸潤性膵癌にさらに遺伝子の異常が蓄積される時間経過が必要であるため，高齢者に多くみられると考えられる。
膵臓の退形成癌は稀な疾患であるため，基礎研究，臨床研究での検討が十分に成されておらず，今後，予防医学分野，早期診断マーカーの開発，及び分子標的治療や放射線療法，補助療法でのquality of life (QOL) の改善が望まれる。

高齢者に多くみられる大腸髄様癌の病理診断

大腸髄様癌とは？

大腸髄様癌はかつて低分化腺癌に含まれていましたが，特徴的な臨床病理像と特異な発生機序を示すことから独立した疾患として分類されるようになりました．WHO組織分類（第3版，2000年）ではmedullary carcinomaとして，我国の大腸癌取扱い規約第8版（2013年）では特殊型の一つとして記載されました．そのため，まだ十分認知度が高くありません．しかし髄様癌は，低分化にも関わらず比較的予後良好なこと，遺伝性大腸癌（Lynch症候群）にも発生することなどから，病理組織学的に確実に診断する必要があります。

臨床的特徴

• 占居部位
  大腸髄様癌は盲腸，上行結腸，横行結腸に好発します。
• 好発年齢
  若年者と高齢者に好発し，若年者の場合Lynch症候群（遺伝性非ポリポーシス大腸癌hereditary non-polyposis colorectal cancer, HNPCC）の可能性が疑われます。
• 頻度
  髄様癌の出現頻度は高齢者全大腸癌の2～3％であり，80歳以上の高齢者に発生する大腸低分化腺癌に限定すると約2/3は髄様癌です．80歳以上の女性患者の低分化腺癌はほぼ全例髄様癌です。
• 症状・所見
  通常の大腸癌と差異はありません。
• 予後
  比較的予後良好です．しかし，リンパ節転移を示すstage IIIになると通常の癌と変わりありません。
• 治療
  外科的切除が一般的かつ標準な治療法です。

病理組織学的特徴

• 膨張性発育
  肉眼的に通常の大腸癌と大差ありませんが，多くは膨張性発育を示します。
• Tumor-infiltrating lymphocyte (TIL)とCrohn's-like lymphoid reaction
  腫瘍内部あるいは辺縁部にリンパ球（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）を主体とする炎症細胞浸潤が特徴的です（図1）。また，腫瘍 から少し離れた部位にリンパ濾胞様のリンパ球集簇巣（Crohn's-like lymphoid reaction）が散見されます（図2）。

図１　Tumor-infiltrating lymphocyte

図２　Crohn's-like lymphoid reaction(矢印)

• 腫瘍細胞の形態
  腫瘍細胞は比較的よくそろった類円形核と好酸性で比較的豊富な胞体を有します（図3）．腫瘍は腺管形成に乏しく，索状・髄様増殖を示しますが，腫瘍表層・辺縁部に腺管形成部位を認めることも稀ではありません。

図3　腫瘍細胞の強拡大

図4　索状・髄様に増殖する髄様癌

• 脈管侵襲
  リンパ管侵襲，静脈侵襲は中等度～高度にみられることが多い。
• リンパ節転移
  60％の症例ではリンパ節転移はみられません．リンパ節に転移したとしても比較的軽度(個数は1～3個)です。
• 進行度
  大部分の髄様癌は発見時に固有筋層を貫き漿膜下層に浸潤あるいは漿膜面に露出していますが，最近は早期に発見される症例も増加しています。

免疫組織学的所見

• ミスマッチ修復遺伝子産物の発現減弱（図5）
  免疫染色でMLH1の発現が減弱します（図5a）。同時にPMS2の発現も減弱します（図5d）．MSH2（図5b），MSH6（図5c）は陽性を示します．MLH1の発現は，MLH1遺伝子のプロモーター領域にメチル化が過剰に生じるため抑制されます．PMS2遺伝子に異常はみられませんが，PMS2はMLH1発現が減弱すると安定性が失われ，免疫染色で陰性となります。

図5　ミスマッチ修復遺伝子産物に対する免疫染色

腫瘍細胞核にMLH1(a)とPMS2(d)の発現減弱がみられる．

MLH2(b), MSH6(c)は腫瘍細胞核にびまん性に陽性を示す。

MLH1(a)とPMS2(d)の免疫染色標本では，間質の血管内皮細胞，リンパ球の核陽性像が散見されます。

• 胃型粘液の発現
  粘液形質としては60～70％の症例で胃型粘液であるMUC5AC陽性を示します。

図6　MUC5ACの免疫染色像

腫瘍細胞の胞体にびまん性に陽性像がみられる。

• 分子病理所見
  大部分の症例で高度マイクロサテライト不安定性を示し、MLH1遺伝子のプロモーター領域にメチル化が高率に検出されます．

鑑別疾患・鑑別点

1. 通常の低分化腺癌
   髄様癌を除外することが重要です．発生部位，炎症細胞浸潤などの組織学的所見，MLH1免疫染色，マイクロサテライト不安定性からと鑑別が可能です．
2. 内分泌細胞癌
   免疫染色により，内分泌細胞マーカーを検討することにより鑑別できます．
3. Lynch症候群における髄様癌
   組織学的には同一ですが，発症年齢，家族歴，多重・重複癌の合併などの所見をもとにAmsterdam criteria II (日本では拾い上げを目的としたJapanesecriteriaが用いられる)を参考に診断します．最終的にはミスマッチ修復遺伝子（MLH1，MSH2など）の検索が必要となります．

髄様癌の病理診断のポイント

1. 若年者・高齢者の右側結腸に発生した低分化腺癌は，髄様癌の鑑別が必須である．
   特に，80歳以上の高齢女性の右側結腸に発生した低分化腺癌は大部分髄様癌である．
2. 組織学的に，リンパ球浸潤の目立つ低分化腺癌，腫瘍細胞核が類円形で比較的よく揃った低分化腺癌では髄様癌を疑う．
3. 免疫染色で，MLH1陰性，PMS2陰性を確認する．
4. マクロサテライト不安定性を確認する（一部の病院のみ対応可能）．

参考文献

Arai T, Esaki Y, Sawabe M, Honma N, Nakamura K-I, Takubo K: Hypermethylation of hMLH1 promoter gene with absent hMLH1 expression in medullary-type poorly differentiated colorectal adenocarcinoma in the elderly. Mod Pathol 17: 172-179, 2004

新井冨生：Crohn's-like lymphoid reaction. 病理と臨床 28 臨時増刊号: 148-149, 2010

新井冨生，櫻井うらら，沢辺元司，金澤伸郎，黒岩厚二郎，潮　靖子，本間尚子，相田順子，田久保海誉．髄様型大腸低分化腺癌の病理学的特徴．胃と腸 45: 1837-1846, 2010