分子細胞代謝研究

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キーワード

エピゲノム、老年病、エネルギー代謝、骨代謝、神経分化、老化、認知症、性ホルモン受容体、DNAメチル化、ヒストン修飾、クロマチンリモデリング、転写因子、代謝酵素、RNA結合蛋白質、液液相分離、水素、ミトコンドリア、炎症、オートファジー、ユビキチン

主な研究

エピゲノムとは私たちの生活環境や外界からの刺激、ストレスにより後天的に書き換えられ体質を生み出すだけでなく病気へのかかりやすさを生み出す重要な仕組みです。私たちの研究グループはエピゲノムに着目し、生命現象や老年病の発症を調節する仕組みを解明し、新しい老年病の予防・治療法の開発につなげることを目指しています。遺伝情報は細胞の中心である核内に含まれるDNA(デオキシリボ核酸)からなるゲノムに含まれています。両親から授かったゲノムDNAの配列は脳、骨、皮膚などの組織によらず個人ではすべて同一です。しかしながら細胞や組織によりDNAを取り巻くエピゲノムという仕組みは組織や細胞によって大きく変わるだけでなく、生活習慣や加齢、がんなどの病気の発症においても大きく変化することがわかってきました。エピゲノムの関わる生命現象は老化のみならず、がんなどでの異常、細胞内でのエネルギー代謝など様々な細胞内代謝に関わっています。私たちの研究チームでは認知症や骨粗鬆症などの老年病に着目し、その発症の仕組みや加齢による脳や骨の老化の仕組みについて研究を進めています。そして研究で得られた知見をもとに病気になりにくく健康寿命を延ばせる身体づくりに役立てたいと考えています。

研究紹介

1. エピゲノムと細胞代謝の異常が老年病を引き起こす分子基盤の解明

DNAを構成する因子はA, T, C, Gと呼ばれる4つの塩基です。なかでもCの塩基にはメチル化と呼ばれる印が付くことをDNAのメチル化と呼びます。これによりDNAに含まれる遺伝情報が読まれなくなる変化が起きます。DNAはヒストンと呼ばれるタンパク質に巻き付く形で存在しています。通常固く巻き付いたDNAの遺伝情報は読まれることはありません。一部の活性化されたゲノム領域ではDNAとヒストンタンパク質の結合が緩んでくることがわかっています。これはヒストン修飾と言われるヒストンタンパク質を構成するアミノ酸への化学的な修飾がなされることで起きてきます（図1）。

エピゲノムを制御する様々な代謝酵素が知られておりエピゲノム因子と言います。

これらは遺伝子が読まれる（遺伝情報のON, OFFを調整する）際に活躍する転写因子と言われるタンパク質とともにゲノムの適切な位置にやってきてエピゲノムを書き換えます。エピゲノム因子にはエピゲノム修飾を書き込む因子、読み取る因子、取り去る因子の３種類がありヒストンタンパク質やDNAに結合して働きます。私たちは細胞の中でのこれらの因子がゲノム中のどこに結合しているか、ゲノムの中でどこが標的とされているかを解析してきました。最新の研究により老化の一番の原因はこのエピゲノムの状態が若い時から高齢者に変化するなかで変化していることであるとわかってきました。歳をとると様々な老年病が発症する仕組みにもこのエピゲノムの異常が関わっていると言われています。

エピゲノムの状態を調べるためにヒトやマウスなどのゲノムの中でどこにエピゲノムの修飾がなされているかをクロマチン免疫沈降と呼ばれる実験手法で解析しています。この実験により様々な細胞や組織中のエピゲノム状態やそれを制御する転写因子、エピゲノム因子の関わる部位を同定してきました(図2)。

さらに病気の進行によるそれらの結合部位の変化も解析してきました。アンドロゲン受容体(AR)は男性ホルモンであるアンドロゲンの作用を担うタンパク質ですが、加齢による機能の低下は認知症や骨粗鬆症の発症にもつながります。様々な組織でその標的遺伝子を解析することで特異的な役割を果たす仕組みを明らかにしてきました。ある組織では細胞のエネルギーや不必要なタンパク質の排除などの細胞内代謝を制御することがわかりました。これらは認知症の脳などの組織を調べると炎症反応の持続は老化を進行させることもわかっておりその予防にも効果があると考えられます(図3)。よって神経などのモデル細胞、糖尿病マウス、骨粗鬆症マウスなど病気のマウスモデル、当施設で貯蔵されたヒト脳サンプルなどを用いて病気による変化、加齢によるエピゲノムの変化を探索し、老年病の発症の仕組みを明らかにしたいと考えています。またバイオバンク、大規模コホート(UK バイオバンクなど)、国際的なデータベースの活用などを通してより臨床に応用可能な研究を進めることも目指しています。
参考：第173回老年学・老年医学公開／性ホルモンの働きによる脳の健康維持と認知症予防

2. RNA-タンパク質代謝制御の破綻と細胞機能障害

細胞の中にはRNAやタンパク質の会合による様々な顆粒が形成されることが発見され注目されています。RNAはDNAから情報を読み取られることで生成しています。RNAの中にはメッセンジャーとして核外でタンパク質を生成するための情報伝達を行っています。これらのRNAはRNA結合蛋白質と呼ばれるタンパク質により成熟するための細胞内代謝を受けることがわかっています。RNAに結合することで遺伝情報を細胞に伝えるメッセンジャーと呼ばれる機能を促すRNAの代謝に寄与します。一方でタンパク質を生成するメッセンジャーだけでなくRNAとして核内で働く「非コードＲＮＡ」も多数存在します。これまで非コードＲＮＡのなかでも性ホルモンで制御されるRNA群を世界に先駆けて同定し、核内でPSFと呼ばれるRNA結合蛋白質と結合し核内でのエピゲノムを制御していることを報告してきました。

また細胞を構成する様々な小器官が膜で区切られるのに対して、タンパク質やRNAが持つ自然な物理的な力により会合する性質を持っており顆粒を形成することがわかってきました。この現象を液液相分離と呼んでいます。身近なところではドレッシングにおいて油と水が自然と分離する現象もその一例です。特に液液相分離(Liquid-liquid phase separation: LLPS)を促すタンパク質としてRNAに結合するタンパク質や遺伝子の発現を制御している転写に関わるタンパク質が挙げられます。核内でも遺伝子の発現を調整する仕組みや核内でのPSFなどのRNA結合タンパク質が形成する相分離機構を報告し転写の活性化や病気、性ホルモンのシグナルを制御する仕組みとして働いていることを見出してきました(図4)。これらのRNAや蛋白質の機能が老化に伴いどのように変化するか、細胞内でどのような異常をきたし老年病の発症に影響しているかなどRNAと蛋白質結合を介した視点で病気の発症を解析していきたいと思っております。

3. RNA結合タンパク質異常による老年病発症メカニズム

近年、RNA結合タンパク質に異常があると液液相分離を介した顆粒形成に異常をきたしALSなどの神経変性疾患の病気になることがわかってきたことにより今まで未知であった難病の解明に繋がる可能性がわかり注目されています。その一つであるPSFと呼ばれるタンパク質に注目して研究を進めてきました。PSFは脳の発達において重要な役割をもつRNA結合タンパク質です。私たちはPSFの結合するRNAを同定しその機能を解析したところ認知症や神経の機能に深く関わることがわかりました。PSFはマウスの脳内の中で特に神経細胞で強く発現していることがわかり、その加齢による減少も確認されました（図5）。つまり神経細胞で重要な遺伝子の機能を支えているため加齢による認知機能の低下につながることが考えられました。脳内での発現は性ホルモンが関わるほか、エピゲノムの指標であるDNAのメチル化を調べるとその加齢による上昇も確認できました（図6）。エピゲノムの変化が鍵であると考えられました。認知症の患者さんからの脳検体では認知症のない患者さんからの脳検体に比べこのエピゲノム変化が進んでおり、PSFの量も減っていることがわかりました。老化のみならず認知症進行に重要な役割を有していると思われます。

さらに老化を生み出すメカニズムとして不要になったタンパク質を処理する。蛋白質制御の異常にも着目しています。このような仕組みにはユビキチン化、オートファジーと呼ばれるタンパク質代謝機構が存在しており。認知症における異常蛋白質蓄積など脳内の病気を進行させる仕組みが知られています。

核内ではこのタンパク質制御に関わる遺伝子の発現の異常も起きていることがわかってきました。エピゲノム変化からタンパク質制御につながり異常な蛋白質の蓄積がどのように病気を引き起こしていくか今後の解析につなげていきたいと思っています。
参考：PSFの細胞内での役割　講演「健康長寿を目指すために知っておくべき性ホルモンの働きと最新研究」

4. 抗老化作用、難治性癌克服を目指した治療法の確立と細胞内作用機構の解析

日本人の死因のトップはがんであり、がんの罹患者、死亡者は高齢化に伴い増加し続けています。治療抵抗性に陥ったがんをどのように治療するかは最も重要な医学的な課題とも言えます。PSFは認知症だけでなく、前立腺がん、乳がん、大腸がん、肺がんなど高齢者でも多い様々な難治性がんにおいて発現が増加することにより、抗がん剤や免疫療法への抵抗性の獲得に機能することが報告されてきました。私たちは前立腺がんにおいてPSFが重要な遺伝子をRNAやエピゲノムの制御で制御していることを見出しており、これまでPSFを標的とする薬剤の開発を行ってきました。そのためPSFタンパク質へ結合する小分子を網羅的に検索（ケミカルバイオロジーと呼ばれる手法です）し、がん細胞や腫瘍増殖への効果を調べてきました。薬剤として使用できるかどうか薬理学的、生化学的な解析を行い特に治療抵抗性を獲得した腫瘍の増殖を抑制することを見出しています。これらの薬剤はがんにおいてPSFが担うRNA制御やエピゲノム作用を阻害することでがんの悪性化を制御することがわかりました(図7A, B)。今後の研究で新たな治療抵抗性のがんに対する治療法確立へつなげていきたいと思っています。

また、老化および老年病の進行を抑制することも高齢化社会における重要な課題です。近年、抗老化戦略として老化細胞を除去する薬剤や、老化関連分子、炎症物質を標的とする治療法の開発が進められていますが、副作用や長期投与時の安全性、さらには医療コストの面で課題があり、広く応用するには慎重な検討が必要です。私たちはこのような背景のもと、分子状水素に着目してきました。水素は抗炎症作用を有しながら生体に対する安全性が高く、安価であることから長期介入が可能であり、従来の薬剤とは異なる特徴を有しています。私たちはこれまで、様々な疾患モデルにおいて水素の抗炎症作用を示してきました。その一例として、水素が炎症反応およびそれに伴う血管老化を抑制することを明らかにしています（図7C）。さらに、ミトコンドリア機能、エネルギー代謝、脂質代謝に作用することなども見出してきました。近年では、水素がエピゲノム修飾に関与することも報告されており、今後その作用機構を解析することで、副作用の少ない抗老化・老年病予防法の確立につなげていきたいと考えています。
参考：令和3年度科学技術週間参加行事　講演「水素医学研究はどこまで進んでいるのか」

主要文献

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2. Takayama K. Mechanistic Roles of Androgen and Estrogen in Aging and Age-Related Diseases J. Ageing Longev. 2026, 6(1), 19
3. 高山賢一　認知症，フレイル発症に関わる性ホルモン作用の最新研究　日本老年医学会雑誌　2022年 59 巻 4 号 430-445
4. Takayama K, Sato T, Honma T, Yoshida M, Inoue S. Inhibition of PSF Activity Overcomes Resistance to Treatment in Cancers Harboring Mutant p53. Mol Cancer Ther. 24, 370-383, 2025. (IF: 5.5)
5. Takayama K, Suzuki T, Sato K, Saito Y, Inoue S. Cooperative nuclear action of RNA-binding proteins PSF and G3BP2 to sustain neuronal cell viability is decreased in aging and dementia. Aging Cell. 23, e14316, 2024.
6. Takayama K, Matsuoka S, Adachi S, Honma T, Yoshida M, Doi T, Shin-Ya K, Yoshida M, Osada H, Inoue S. Identification of small-molecule inhibitors against the interaction of RNA-binding protein PSF and its target RNA for cancer treatment. PNAS Nexus. 2, pgad203, 2023.
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