分子老化制御研究

メンバー

キーワード

健康長寿、代謝健康、運動機能、認知機能、栄養、三大栄養素バランス、タンパク質、脂質、炭水化物、アミノ酸、老化、老化制御、抗老化、老化バイオマーカー、寿命、加齢指標タンパク質（SMP30）、グルコノラクトナーゼ（GNL）、ビタミンC、ビタミンC合成不全マウス、活性酸素、レドックス、機能性食品、抗酸化、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ（PAD）、シトルリン化タンパク質、認知症、アルツハイマー病、プリオン病、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性腎臓病（CKD）

主な研究

1. 栄養と老化
2. 加齢指標タンパク質SMP30の機能解明
3. 老化とビタミンC
4. シトルリン化分子と老年病態

研究紹介

1.　栄養と老化

私たちは、健康長寿を達成するため、栄養と老化の関係を解き明かすことにより、老化制御の実現を目指しています。昔から、長寿の秘訣にバランスの良い食事があげられてきました。しかし、バランスの良い食事とは具体的にどのようなものでしょうか。近年、食事の三大栄養素（タンパク質, 炭水化物, 脂質）の総カロリーに対する割合と健康や老化、長寿の関連が注目されています。私たちは、最近、老齢期に向けたマウスの代謝健康（metabolic health）の維持に最適な食事のタンパク質割合が25-35%であることを明らかにしました。三大栄養素の適切な摂取割合がフレイル，サルコペニア，認知症の予防や代謝健康、そして健康寿命の延伸に繋がるかどうかを明らかにします。

2.　加齢指標タンパク質SMP30の機能解明

加齢に伴い私たちの身体機能は低下し、様々な故障も増加します。このような加齢現象の背後には身体を構成する様々な分子や臓器機能の変化が存在します。私たちは、加齢に伴い発現が変化する種々の遺伝子群やタンパク質群を解析することにより、高齢者が有する身体機能の不全を早期に、しかも正確に検知し、抑制するための方法論の開発を目指しています。

今までの研究から、加齢に伴い減少する生体分子、加齢指標タンパク質SMP30を発見し、老化における重要性を明らかにしてきました。SMP30は、老化バイオマーカーとしての有用性も期待されています。現在、SMP30の未だ明らかになっていないビタミンC生合成以外のヒトでの機能の解明を目指して研究を行っています。

3.　老化とビタミンC

今までの研究から、SMP30はビタミンC生合成に必須の酵素、グルコノラクトナーゼ（GNL）であることが分かりました。SMP30/GNL遺伝子を欠損したマウスは、ヒトと同様にビタミンCを体内で合成できません。また、ビタミンCが不足したマウスは、寿命が短く、早期に死亡します。私たちは、コラーゲン繊維の構築や活性酸素種の消去、DNAの脱メチル化など、多様な働きをもつといわれるビタミンCの生理機能をひとつひとつ明らかにすることにより、ビタミンCの抗老化作用を解明していきます。

４.　シトルリン化分子と老年病態

タンパク質の修飾は、情報伝達、遺伝子発現、細胞分化や老化に深く関わっています。特に、タンパク質中のアルギニンがシトルリンに変わるシトルリン化反応は、タンパク質が本来持っている電荷や高次構造に著しい変化をもたらします。タンパク質シトルリン化反応は、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ（PAD）という酵素により触媒されます。ヒトでは5種類のアイソフォームが存在することが分かっています。

今までの研究から、アルツハイマー型認知症患者の脳ではシトルリン化タンパク質が早期に出現し、病状の進行程度に応じて、その量が増加することを明らかにしてきました。また、関節リウマチでもシトルリン化タンパク質が疾患の発症に関与することが報告されています。現在、アルツハイマー型認知症の臨床診断薬はありません。私たちは、シトルリン化タンパク質やPADを指標とした臨床検査診断薬を開発し、認知症や老年病などの早期診断薬になりうるか研究を行っています。

主要文献

1. Kondo Y, Sato A, Osakabe N, Minowa T, Hung YL, Machida S, Ishigami A. Vitamin C is essential for proper myogenic differentiation. Arch Biochem Biophys 776, 110704, 2026
2. Sato A, Kondo Y, Ishigami A. The evidence to date: implications of l-ascorbic acid in the pathophysiology of aging. J Physiol Sci, 74(1), 29, 2024
3. Kondo Y, Aoki H, Masuda M, Nishi H, Noda Y, Hakuno F, Takahashi SI, Chiba T, Ishigami A. Moderate protein intake percentage in mice for maintaining metabolic health during approach to old age. GeroScience 45(4), 2707-2726, 2023
4. Kondo Y, Ishigami A. Involvement of senescence marker protein-30 in glucose metabolism disorder and nonalchoholic fatty liver disease. Geriatr Gerontol Int 16 (Suppl. 1), 4-16, 2016
5. Kondo Y, Hasegawa G, Okada H, Senmaru T, Fukui M, Nakamura N, Sawada M, Kitawaki J, Okanoue T, Kishimoto Y, Amano A, Maruyama N, Obayashi H, Ishigami A. Lepr^db/db mice with senescence marker protein-30 knockout (Lepr^db/dbSmp30^Y/-) exhibit increases in small dense-LDL and severe fatty liver despite being fed a standard diet. PLoS ONE 8(6), e65698, 2013
6. Kondo Y, Sasaki T, Sato Y, Amano A, Iwama M, Handa S, Shimada N, Fukuda M, Akita M, Lee J, Jeong KS, Maruyama N, Ishigami A. Vitamin C depletion increases superoxide generation in brains of SMP30/GNL knockout mice. Biochem Biophys Res Commun 377, 291-296, 2008
7. Kondo Y, Inai Y, Sato Y, Handa S, Kubo S, Shimokado K, Goto S, Nishikimi M, Maruyama N., Ishigami A. Senescence marker protein 30 functions as gluconolactonase in L-ascorbic acid biosynthesis, and its knockout mice are prone to scurvy. Proc Nat Acad Sci USA 103, 5723-5728, 2006
8. Ishigami A, Kondo Y, Nanba R, Ohsawa T, Handa S, Kubo S, Akita M, Maruyama N. SMP30 deficiency in mice causes an accumulation of neutral lipids and phospholipids in the liver and shortens the life span. Biochem Biophys Res Commun 315, 575-580, 2004