アルツハイマー病、アミロイドβ
1984年にアルツハイマー病(AD)の病理学的な特徴であるアミロイド斑からアミロイドβタンパク質(Aβ)が発見された(Ref.1)。さらに1987年、アミロイド前駆体タンパク質(APP: amyloid-beta precursor protein)遺伝子が単離され、AβがAPPに由来することが明らかになった(Ref.2, 3)。APPはタンパク質分解酵素であるα, β, γセクレターゼによって、Aβ産生経路、Aβ非産生経路の2つのプロセッシング経路によって分解される(図1)。APPはそれ自体で機能を有するが、セクレターゼによって切断された断片も機能する。
APPには細胞外領域(N末側)と細胞内領域(C末側)に機能的なドメインが複数存在する。N末側の外部ドメインは神経の成長や神経保護、細胞の接着に関わると考えられている。C末側には複数の機能的モチーフや、注目されているリン酸化サイトがある。また、C末側との複数の結合分子が知られており、細胞内での輸送や代謝への寄与が示唆される(Ref 5,6)。
APPには細胞外領域(N末側)と細胞内領域(C末側)に機能的なドメインが複数存在する。N末側の外部ドメインは神経の成長や神経保護、細胞の接着に関わると考えられている。C末側には複数の機能的モチーフや、注目されているリン酸化サイトがある。また、C末側との複数の結合分子が知られており、細胞内での輸送や代謝への寄与が示唆される(Ref 5,6)。
加齢にともない認知症のリスクは上昇する(Ref.7)。認知症の中でも近年はADが増加している(Ref.8)。ADの発症機序として、APPのプロセッシング過程で生成するAβに関わる異常によってAβの凝集・蓄積が起こり、それが神経細胞の変容・脱落を引き起こし、ADを惹起するという“アミロイド仮説”
(Ref.9)が有力な説の一つとして支持されている。
1) Glenner, G. G. & Wong, C. W. Alzheimer's disease: initial report of the
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2) Robakis, N. K., Ramakrishna, N., Wolfe, G. & Wisniewski, H. M. Molecular
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3) Tanzi, R. E. et al. Amyloid beta protein
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18650430)
7) 下方浩史.我が国の疫学統計.日本臨床 増刊号 痴呆症学3 2004;62増刊号4:121-125.
PMID:
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8) Akatsu, H. et al. Subtype analysis of neuropathologically
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9) Hardy, J. & Selkoe, D. J. The amyloid
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加賀美 弥生 20121220
Update 20121225