|
 |
ESR2; ESTROGEN RECEPTOR 2
[別名]
ESRB; ESR-BETA
ER-BETA; ESTROGEN RECEPTOR, BETA
キーワード
ステロイドホルモン受容体、エストロゲン、イソフラボン、植物性エストロゲン
歴史とあらまし
1960年代半ば、17β-estradiolに結合する蛋白質としてestrogen receptor (ER) が同定された。1985年にようやくそのcDNA配列が決定され、その生物学的特性についての研究が進んだが、1996年、ラット前立腺のcDNA libraryから第2のERが発見され（Ref 1）、以来、estrogenおよびERの研究に新たな局面が出現している。第2のERはER-βとして、従来のER、ER-αと区別されている。遺伝子は14番染色体長腕上（14q21-22）に位置している。下記に示す如く多様なsplice variantを有する (Ref 2, 3)。
表
分子構造
Wild
typeのER-β1は530個のアミノ酸からなる。アミノ酸構造は一般的な核内受容体ファミリーと同様であり、リガンド非依存性の転写活性ドメインAF-1、ERがDNA上の特異的配列を認識して結合するDNA結合ドメイン（DBD）、リガンド結合ドメイン（LBD）およびリガンド依存性のAF-2などからなる。遺伝子は8個のエクソンからなる。
一方、ER-βには現在少なくとも5個のsplice variantが存在することが知られている。最も研究が進んでいるER-β2は別名ER-βcxと呼ばれ、exon
8がalternative exon, cxによって置き換えられている (Ref 2, 3)。
機能
ER-αと比較すると、estradiolへの親和性はほぼ同じであるが、大豆イソフラボンの一種であるゲニステイン等、植物性エストロゲンへの親和性が高い (Ref
4)。ER-βはER-αに比し、転写活性化作用が低いことが知られており、ER-αと二量体形成した場合にはER-αの活性を抑制する作用があるとされている。また、ER-βcxはエストロゲンとの結合能を欠き転写活性化作用をもたず、ER-αの機能を完全に抑えるdominant
negative regulatorとしての作用を持つとされる(Ref 3,
5)。しかし、ER-βは発見されてまだ十余年であり、乳癌のようなestrogenの重要性が明らかな疾患においても、その臨床病理学的意義については不明な点が多い。
ER-βは、estrogenとの関連が容易に想像される女性生殖器のみならず、従来estrogenとは無縁と考えられてきた全身各臓器への局在が確認されている。Estrogenは近年、単なる女性の生殖ホルモンとしてではなく、男女両性の生理機能の維持に不可欠な多機能性ホルモンであることが明らかとなりつつあり、末梢組織に広範に存在するER-βは、全身臓器におけるestrogenの生理的作用を知る上で重要である。
老化・老年病における意義
ER-αは乳腺・子宮等の女性の生殖に関わる臓器に主として分布するのに対し、ER-βは男女を問わず全身に広く分布しており、より広範な生理的意義を有していると考えられる。Estrogenの不足は、骨粗鬆症、動脈硬化、高脂血症、認知症等、様々な老年病との関連が指摘されている。また近年、日本人の長寿、そして骨粗鬆症・更年期障害・乳癌などの発生率の低さの原因を大豆イソフラボンに求める研究も多いが、植物性エストロゲンとの親和性の高いER-βはkey factorである可能性がある。老年病や健康長寿とestrogenの関わりを知る上で、ER-βについての研究は欠かすことのできないものである。これまですでにER-βと、骨粗鬆症 (Ref 6)、認知症 (Ref 7)、更年期障害 (Ref 8)、閉経後女性大腸癌 (Ref 9, 10) および乳癌 (Ref 11) 等、種々の老年期疾患との関連が指摘されている。
Database
参考文献
1. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996 Jun 11;93(12):5925-30.Cloning of a novel
receptor expressed in rat prostate and ovary.Kuiper GG, Enmark E,
Pelto-Huikko M, Nilsson S, Gustafsson JA. PMID: 8650195
2.
Biochem Biophys Res Commun. 1998 Jun 9;247(1):75-8.Cloning and
characterization of human estrogen receptor beta isoforms.Moore JT, McKee
DD, Slentz-Kesler K, Moore LB, Jones SA, Horne EL, Su JL, Kliewer SA,
Lehmann JM, Willson TM.
PMID: 9636657
3.
Nucleic Acids Res. 1998 Aug 1;26(15):3505-12.Molecular cloning and
characterization of human estrogen receptor betacx: a potential inhibitor
ofestrogen action in human.Ogawa S, Inoue S, Watanabe T, Orimo A, Hosoi T,
Ouchi Y, Muramatsu M.
PMID: 9671811
4.
Endocrinology. 1998 Oct;139(10):4252-63. Interaction of estrogenic chemicals
and phytoestrogens with estrogen receptor beta. Kuiper GG, Lemmen JG,
Carlsson B, Corton JC, Safe SH, van der Saag PT, van der Burg B, Gustafsson
JA.
PMID: 9751507
5. Cancer Chemother Pharmacol. 2005 Nov;56 Suppl 1:21-6. Clinical
significance of estrogen receptor beta in breast cancer. Saji S, Hirose M,
Toi M. PMID: 16273360
6.
J Bone Miner Res. 2004 May;19(5):773-81. Epub 2003 Dec 22. Estrogen receptor
beta polymorphisms are associated with bone mass in women and men: the
Framingham Study.
Shearman AM, Karasik D, Gruenthal KM, Demissie S,
Cupples LA, Housman DE, Kiel DP.
PMID: 15068501
7.
Eur J Hum Genet. 2001 Oct;9(10):802-4. Investigations of a CA repeat in the
oestrogen receptor beta gene in patients with Alzheimer's disease. Forsell
C, Enmark E, Axelman K, Blomberg M, Wahlund LO, Gustafsson JA, Lannfelt L.
PMID: 11781694
8.
Gend Med. 2005 Jun;2(2):96-105. Association of cytosine-adenine repeat
polymorphism of the estrogen receptor-beta gene with menopausal symptoms.
Takeo C, Negishi E, Nakajima A, Ueno K, Tatsuno I, Saito Y, Amano K, Hirai
A.
PMID:
16115604
9. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005
Dec;14(12):2936-42. Associations between ERalpha, ERbeta, and AR genotypes
and colon and rectal cancer. Slattery ML, Sweeney C, Murtaugh M, Ma KN,
Wolff RK, Potter JD, Caan BJ, Samowitz W. PMID: 16365013
10.
Histopathology. 2011 Aug;59(2):216-24. doi:
10.1111/j.1365-2559.2011.03914.x. Oestrogen receptor-β CA repeat
polymorphism is associated with incidence of colorectal cancer among
females. Honma N, Arai T, Takubo K, Younes M, Tanaka N, Mieno MN, Tamura K,
Ikeda S, Sawabe M, Muramatsu M.
PMID: 21884200
11.
J Clin Oncol. 2008 Aug 1;26(22):3727-34. Clinical importance of estrogen
receptor-beta evaluation in breast cancer patients treated with adjuvant
tamoxifen therapy. Honma N, Horii R, Iwase T, Saji S, Younes M, Takubo K,
Matsuura M, Ito Y, Akiyama F, Sakamoto G.
PMID: 18669459
作成者
本間尚子 20111128
Update 20120510