抗酸化酵素、HDL、粥状動脈硬化症
Paraoxonase 1 (PON1)は有機リン酸塩を加水分解する酵素として発見され,殺虫剤パラチオンの代謝物であるパラオキソンを加水分解することから,パラオキソナーゼと命名された.PON1はCa2+依存性エステラーゼであり,パラオキソンの他にも多くの有機リン系化合物の代謝物を加水分解し,神経毒性を軽減することが知られている.ヒトのPON1は肝臓で合成され血液中に分泌される(Ref. 1)。
PONの遺伝子ファミリーはPON1, PON2, PON3の3つのメンバーよりなり、遺伝子はヒトでは第7染色体上にある。PON1は、メチオニン55がロイシンに置換したものとグルタミン192がアルギニンに置換したものの2カ所の遺伝子多型が知られているが、その他にもプロモーター領域に5つの遺伝子多型が報告されている(Ref. 2,3,4,5)。PON1タンパク質は355アミノ酸からなる分子量約45kDaの糖タンパク質で,4ヶ所にN-結合型糖鎖を持つ.phosphate-binding protein (HPBP)との ヘテロダイマーを形成し、さらにそれがホモダイマーを形成している。サブユニット当たり2分子のカルシウムイオンを結合している。
様々な有機リン酸塩を加水分解するが、その他にもラクトンや芳香族カルボン酸エステルを加水分解する。血中の高密度リポタンパク質(HDL)に結合して低密度リポタンパク質(LDL)の酸化を抑制し、粥状動脈硬化を防ぐ(Ref. 6)。PON1ノックアウトマウスではLDLの酸化を抑制できず、野生型マウスに比べ有意に血管病変が亢進することが示されている(Ref. 7)。
PON1の遺伝子多型は、冠動脈疾患、脳卒中や家族性高コレステロール血症、II型糖尿病、パーキンソン病など、様々な老化関連疾患に関わっている(Ref. 1)。超百寿者血漿では、若齢対照群に比べPON1が低下していることが報告されている(Ref. 8)。
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三浦ゆり、遠藤玉夫 20111130
Update 20120509