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TERT; Telomerase Reverse Transcriptase
[別名]
TCS1;
TELOMERASE CATALYTIC SUBUNITEST2
キーワード
テロメア、逆転写酵素、老化、がん化、早老症
歴史とあらまし
テロメア合成酵素であるテロメラーゼは、1985年にGreiderとBlackburnにより単細胞真核生物のテトラヒメナで酵素活性が発見された (1)。その後、テロメア逆転酵素（Telomerase Reverse Transcriptase : TERT）、テロメアRNA構成要素（Telomerase RNA: TR or Telomerase RNA component: TERC）と複数の蛋白質とからなる巨大な複合体であることが明らかにされた（2）。ヒト細胞ではテロメラーゼ活性は非常に僅かにしか存在しないため、長い間、その詳細は不明であったが、1997年にヒトの逆転写酵素（hTERT）遺伝子はクローニングされた（3, 4）。５番染色体短腕上に位置し16のエクソンからなっている。同族遺伝子が多くの真核生物から単離され、レトロウイルス逆転写酵素との共通性が非常に高いことが明らかになってきた（4）。
分子構造
1132個のアミノ酸からなる分子量約100kDのタンパク質で、N端のテロメラーゼ特異的ドメイン（RNA構成要素と結合）、中央部の逆転写酵素ドメイン、C端ドメイン（テロメアへの局在に関係すると推測されている）からなる（5）。
機能
本酵素はTERCおよびdyskerinと安定した複合体（テロメラーゼ）を構成して染色体末端に結合し、TERCを鋳型としてテロメアDNA３’端にテロメア繰り返し配列を付加する(6)。ヒトでは本酵素は受精卵から発生初期の細胞では発現し、誕生後は正常な体細胞ではほとんど発現していないが、組織幹細胞や生殖細胞では発現している。細胞回転の速い皮膚などでは酵素活性が認められる（7,
8）。酵素活性の必須因子のうち、TERCはほぼ恒常的に発現されており、細胞系列・時間系列特異的テロメラーゼ活性の変動は主にTERTの発現変動によるものと考えられている。通常テロメラーゼ活性は、TRAP（telomeric
repeat amplification protocol）法で解析される（10）。
テロメラーゼ活性を持たない細胞は末端複製問題（11）により細胞増殖に伴いテロメア短縮を起こし細胞老化を起こす（12）。in
vitroでは線維芽細胞にhTERT遺伝子を導入することで細胞老化の抑制が可能である（13）。一方、増殖能を保持する生殖細胞や組織幹細胞ではテロメアーゼ活性が保持され、また、テロメラーゼは不死化した癌細胞の80-90％で活性化している（7,
8,, 14,
15）。このようにテロメラーゼ活性の亢進によってテロメア長が維持されていることが遺伝子複製ひいては細胞増殖の必要条件の一つであることから、TERTは細胞の老化や癌化の鍵を握る重要な酵素であると考えられる。
老化・老年病における意義
高齢者には担癌率が極めて高いが、癌はテロメラーゼを発現することでテロメア長を維持し、細胞増殖に必要な最低限のテロメア長を確保し“癌“としての生存を確保している。従ってテロメラーゼの発現を抑制することは癌治療の有効な手段と考えられる。一方、培養細胞にhTERT遺伝子を導入することで細胞老化の抑制が可能であることから、正常細胞においてテロメラーゼの発現をコントロールできれば“若返り”につながるとも考えられて様々な試みがなされている。しかしながら本酵素の発現抑制と賦活化は老化と癌化の制御において両刃の剣であり定まった成果は得られていない。
Database
参考文献
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terminal transferase activity in Tetrahymena extracts. Cell 43: 405-413 1985
[PMID: 3907856]
2) Greider CW, Blackburn EH. A telomeric sequence in the
RNA of Tetrahymena telomerase required for telomere repeat synthesis.
Nature. 1989. 337(6205):331-7. [PMID:
2463488]
3) Nakamura, T. M.,
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21732564]
作成者
石川 直、仲村賢一、田久保海誉 2011.11.30
Update 20130628